桂枝茯苓丸加减联合高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤效果研究*

周 琼

贵州中医药大学第一附属医院(贵阳 550002)

子宫肌瘤在育龄期妇女中十分常见，发病率在20%～35%，通常在发病的早期无明显症状，随着病情进展而出现月经过多，腹部肿块，白带增多，不孕等情况，虽然为良性病变但也造成患者身心痛苦[1-2]。目前临床治疗子宫肌瘤以外科手术为主，但对于具有生育需求的患者来说保守治疗则更适宜。高强度聚焦超声(HIFU)是近年来兴起的无创肿瘤治疗手段，其发射聚集的超声波作用于病灶靶区，通过热效应、空化效应等使病灶组织变性并发生不可逆性坏死，但对周边组织脏器损伤小[3]。桂枝茯苓丸具有活血化瘀作用，在妇科癥块、腹痛、血瘀闭经等疾病治疗中效果较好，子宫肌瘤属子宫癥块，也为本方适应症[4-5]。本研究将HIFU与该方同用以求获得更满意的临床疗效。

资料与方法

1 一般资料 以我院2018年1月至2018年12月收治入院的子宫肌瘤患者60例为研究对象。对照组：年龄(38.64±4.42)岁，病程(3.62±1.23)年，孕次(2.16±0.54)次，瘤体体积(6.37±1.55)cm3，病灶个数(2.38±0.51)个，病灶部位中浆膜7例，黏膜8例，肌壁间15例。观察组：年龄(38.75±4.67)岁，病程(3.74±1.32)年，孕次(1.98±0.49)次，瘤体体积(6.43±1.61)cm3，病灶个数(2.43±0.48)个，病灶部位中浆膜6例，黏膜9例，肌壁间15例。两组患者基线资料差异具有均衡性(P>0.05)。①西医诊断标准[6]：妇科检查，子宫增大或(和)质硬、形态不规则；②超检查，提示子宫肌瘤大小、数目及部位，并排除盆腔其他肿瘤；月经异常，月经过多、经期延长或不规则阴道流血；压迫症状，尿频、尿急；下腹坠胀、便秘等(肌瘤部位不同，压迫症状各异)。第①、②项为诊断所必备。中医诊断标准：参照张玉珍主编的《中医妇科学》、《中医新药临床研究指导原则》[7]的相关内容制定标准。寒凝血瘀主症：胞中结块，经量或多或少，色暗红，夹血块，小腹冷痛，得热痛减，畏寒，舌淡紫或有瘀斑瘀点，苔薄白，脉沉紧或沉涩。兼证：腰痛、经前乳房胀痛、口干、手足心热、情绪抑郁等。病例纳入标准：符合资格肌瘤临床诊断且为寒凝血瘀症；子宫肌瘤直径>2 cm；年龄<50岁未绝经；患者知情同意。排除标准：合并其他严重疾病；合并内分泌疾病；患者半年内有妊娠需求；患者存在认知障碍，严重药物过敏史等；已经参与或3个月内参与其他研究。脱落标准：患者不能配合临床工作者；研究期间发生严重不良事件，不宜继续治疗；患者临床资料不全，治疗期间失访。

2 治疗方法

2.1 对照组：HIFU治疗，即术前3 d患者进流食，禁产气食物，必要时治疗当天清洁灌肠治疗。治疗时患者仰卧位，腹部治疗区域涂抹耦合剂，保证无气泡。超声外探头与激光灯定位，后内置超声明确治疗位置，治疗范围覆盖肌瘤组织。参数功率210～300 W(可调节)，焦距130 mm(可调节)，发射时间0.01～0.30 s(可调节)，次数0～50次，间隔时间0.01～0.30 s，换能器1个。每次治疗持续1 d，间隔1周，经期及阴道有分泌物暂停。依据肌瘤大小确定治疗次数，治疗结束后1个月、3个月、6个月、12个月定期随诊，复查B超。

2.2 观察组：在对照组基础上使用桂枝、丹皮、赤芍各15 g、茯苓、桃仁、莪术各30 g、三七粉6 g。临症加减：月经量多者，加黄柏；畏寒、小腹冷痛者加炮姜、腰膝酸软、疼痛者加杜仲、续断；经前乳房胀痛者加夏枯草、王不留行；脾气暴躁者加白芍、黄芩；情绪抑郁者加合欢皮、郁金；乏力倦怠者加炙黄芪；口干、手足心热者加地骨皮、生地。水煎服，日一剂，分两次温服，高强度超声聚焦治疗期间及经期量多者停药。HIFU治疗前3 d口服中药水煎剂，连续用药3个月为1个疗程。

3 疗效评价标准 分别于治疗前与治疗后3个月进行疗效评价。肌瘤体积：超声检测子宫肌瘤瘤体体积。症候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》进行评估。主症以0、1、2、3分的四级评分法积分或0、1的二级评分法积分，次症有则记1分，无则不计分。主症总分17分，得分越高则越重。临床疗效：本次研究患者采取的中医症候临床疗效评价标准为，疗效指数(n)=(治疗前积分-治疗后积分)/疗前积分。本次研究评价临床痊愈为：中医临床症状、体征消失或基本消失，症候积分减少≥90%。显效：患者的中医临床症状、体征明显改善者，症候积分减少≥70%；有效：患者的中医临床症状、体征均有好转，症候积分减少≥30%；无效：患者的中医临床症状、体征均无明显好转，甚或加重，症候积分减少不足30%。安全指标：患者清晨空腹抽取静脉血3 ml检测血清谷丙转氨酶(ALT)与谷草转氨酶(AST)两项指标水平。分别于完成治疗后1个月、3个月、6个月、12个月进行妊娠状况调研，询问其生育需求。

4 统计学方法 对于所收集到的数据采用SPSS 21.0统计学软件进行处理，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，计量资料以(均数±标准差)形式表示，使用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组子宫肌瘤患者治疗前后肌瘤体积、症候积分与肝功能指标对比 两组治疗前的肌瘤体积、症候积分与肝功能指标均无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组患者的肌瘤体积均缩小，中医症候积分均下降(P<0.05)，但观察组肌瘤体积更小，症候积分更低，与对照组相比(P<0.05)，但两组AST与ALT水平无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组肌瘤体积、证候积分、肝功能对比

2 两组患者临床疗效差异对比 治疗完成后观察组整体疗效较对照组更好(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效差异对比[例(%)]

3 三组患者随访12个月妊娠情况 随访12个月对照组有19例存在生育欲望，11例正常妊娠，3例自然流产，分娩0例；观察组分别为20例、13例、2例、0例，两组比较具有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

子宫肌瘤是育龄期女性常见的良性肿瘤，子宫肌瘤可导致子宫的形态与大小发生变化，造成患者月经量增多、经期或周期改变、白带增多、流产或不孕等临床症状，严重者可导致患者出现贫血症状，影响患者的正常生活与工作。瘤体进一步增大后可导致出现尿频、尿急、便秘等症状，进一步影响患者的正常生活，降低患者的生活质量。目前临床中以外科手术疗法为主，但手术治疗对患者的卵巢与子宫生育功能可造成影响[8]，腹腔镜子宫肌瘤剔除术虽然较好替代了子宫切除术具有创伤性低，安全性高的优势，但手术创面较大，不利于患者性激素水平的恢复，且往往需要1年以上的恢复时间再备孕。对于育龄期子宫肌瘤患者而言，保守治疗手段更受青睐。

子宫肌瘤的病理学机制仍不明朗，但普遍认为肌瘤与性激素的异常表达相关。米非司酮为常见抗激素类药物，与孕激素受体结合后抑制组织雌孕激素的活性从而抑制肌瘤细胞的增值与分化，缩小病灶。但长期服用米非司酮易引起不良反应，停药后复发风险高，整体效果不佳[9]。如何提高子宫肌瘤的临床治疗效果成为妇科临床的焦点之一，现有研究将治疗的关注点转移到中医手段上来，通过一些中药的服用来帮助提升疗效。桂枝茯苓丸便是临床中用于治疗子宫肌瘤的中成药，既往研究中应用可提升子宫肌瘤临床效果[10-11]，本研究对桂枝茯苓丸进行加减化裁同时结合高强度聚能超声治疗子宫肌瘤。

本病属“癥瘕”等范畴，为寒邪入体，阻滞胞宫脉络，随着患者肾气越发虚弱，冲任失调加之肝郁气滞，气血运行受阻、瘀血内停郁结于胞宫，故而发生此症。患者此时阴阳失衡，脏腑失调，气血不畅，出现下腹疼痛、小腹坠胀、子宫异常出血等症状。从本研究收治的病人来看，其均存在寒凝血瘀之症，小腹冷痛，遇温则减，四肢不温，畏寒，舌质淡紫或有瘀斑瘀点。而兼证可见患者情志抑郁不舒，行经前乳房胀痛，常有腰痛。治疗应温中散寒，活血化瘀通络，调节气血运行，兼以疏肝解郁，补气益肾。桂枝茯苓丸出自张仲景所著《伤寒论》中，该方中性温味辛的桂枝为君药，起到温中散寒，祛瘀通络作用，而桃仁则作为臣药辅助桂枝消瘀滞化癥结之功。牡丹皮与赤芍性微寒味苦，具有活血化瘀与清热凉血的双重功效，芍药临床还可缓急止痛，从而缓解HIFU术后患者腹部疼痛之感。茯苓则健脾化湿，益气生血，增强消瘤散结之效，并可促进术后恢复，加快康复。本研究增加了行气破血、消积止痛的莪术与散瘀止血，消肿定痛的三七粉，其活血化瘀之力更强，同时对兼证也给予干预，进行临症加减。因本研究所面对的患者肌瘤直径均大于2 cm，加入莪术与三七粉可获得更好的缩小肌瘤体积效果。郑萍萍等[12]以及徐蓉等[13]的研究均证实桂枝茯苓丸具有改善子宫肌瘤患者肌瘤体积作用，临床疗效优于常规疗法。王玉凤等[14]的研究提出HIFU干预后肌瘤病灶组织靶区发生明显的凝固性坏死，多发性肌瘤患者HIFU治疗后肌瘤组织明显坏死。靶区周边组织也出现坏死样结构但程度较靶区组织明显减轻。刘彩霞[15]的研究中也证实HIFU对子宫肌瘤患者具有缩小肌瘤体积，改善症状并优化生活质量效果。

关于桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的药理机制，在陈智昌等[16]的研究中进行了一定阐释。当孕激素水平下降或雌激素作用被拮抗时由孕激素诱导的子宫肌瘤细胞增殖作用将减弱，因此在临床治疗时常采取激素药物减少孕激素对肌瘤细胞增殖作用。在陈智昌等的研究中发现给予子宫肌瘤造模大鼠桂枝茯苓丸干预后，大鼠的孕激素与雌激素表达水平均下降，并认为该方抑制子宫肌瘤的机制可能与纠正孕激素与雌激素异常激活有关。PI3K/Akt通路在雌激素受体表达水平的调控中收到众多关注，被视为介导肿瘤细胞活性的重要机制，PI3K受到生长因子等活化后将其下游磷脂酰肌醇催化成二磷酸磷酯酰肌醇及三磷酸磷酯酰肌醇，这两者作为第二信使因子将激活细胞下游的蛋白激酶Akt从而介导各种生物学效应，导致肿瘤等疾病的发生。随访12个月两组患者的整体妊娠状况并无明显差异，表明无论单纯HIFU治疗或应用桂枝茯苓丸加减，随着时间的延长两种治疗方案均可起到帮助育龄期女性成功妊娠的作用。

本研究虽获得一定成果，但由于研究时间尚短，未能对已经成功妊娠的患者妊娠结局进行长期观察，且未来是否会发生子宫肌瘤复发仍未可知。在未来的干预中仍需持续观察患者的院外情况，尤其已经处于妊娠状态的患者给予特殊关照，以进一步明确桂枝茯苓丸联合HIFU治疗子宫肌瘤的临床效果。