中药干预治疗反复IVF-ET失败患者子宫内膜容受性低的系统评价

申萌萌，朱庆文，刘雁峰，马小娜，徐秀丽

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；2.北京中医药大学中医学院，北京 100029；3.北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

反复体外受精—胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer,IVF-ET）失败是生殖领域的棘手问题。胚胎质量一定情况下，子宫内膜容受性[1]是影响IVFET妊娠结局的重要因素。中医药治疗子宫内膜容受性低取得了良好的临床疗效，显示了中医药的优势和应用前景[2]。前期我们分别以反复移植失败、子宫内膜容受性进行检索，发现大部分文献中研究对象不符合反复移植失败诊断标准[3-5]，或多为内膜发育不良、内膜薄者。可见子宫内膜容受性低诊断不明确，影响文献的筛选纳入。根据临床需要，结合2次检索结果，最终我们以反复IVF-ET失败患者为观察对象，妊娠率、子宫内膜超声指标为观察指标的文献为研究对象，以评价中药治疗子宫内膜容受性低的有效性和安全性，以期为临床应用提供导向作用。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验、半随机对照试验，盲法和语种不限。

1.1.2 研究对象 反复IVF-ET失败：行IVF-ET/单精子内胞浆注射（intracellular sperm injection,ICSI），胚胎移植失败2次及2次以上未能妊娠者；未发现宫腔病变或宫腔镜等手术已治愈者；无输卵管积水或已结扎；愿意服用中药治疗，拟再次IVF-ET/ICSI者。

1.1.3 干预措施 试验组采用中药或中西药物结合治疗，对照组采用西药或空白对照，2组基础治疗相同，具有可比性。

1.1.4 结局指标 主要指标：1）临床妊娠率；2）子宫内膜厚度。次要指标：1）胚胎种植率；2）子宫内膜分型；3）移植日子宫内膜血流阻力指数（RI）；4）子宫内膜血流搏动指数（PI）。纳入研究必须具备主要指标，次要指标中任意1项或多项。

1.1.5 排除标准 1）合并其他基础疾病，如排卵障碍、生殖器畸形等；2）同一研究团队重复发表的文献；3）实验基础研究、综述等非临床研究文献；4）干预措施或对照组使用了符合中医理论的其他治法，如针灸、推拿等；5）研究方法不符合，如回顾性研究、自身前后对照研究；6）未设置对照组或组间差异大，不具有可比性；7）无原始数据或数据无法利用的文献。

1.2 检索策略 本研究文献检索分为计算机检索、手工检索、其他检索等。1）计算机检索：CNKI、VIP、WanFang、SinoMed、Pubmed、Embase、Cochrane Library 7个数据库，自建库至2018年1月。2）手工检索：2000年1月～2018年1月出版的《中华妇产科杂志》《实用妇产科杂志》《中国实用妇科与产科杂志》《生殖与避孕》《中国循证医学杂志》《中医杂志》《中华中医药杂志》等。3）其他检索：百度、google互联网上查找相关文献。补充查找有关综述、系统评价中已纳入的参考文献。中文检索词包括“中药”“中医药”“中西医结合”“草药”“汤药”“中成药”“中药制剂”“体外受精”“胚胎移植”“单精子”“辅助生殖”“IVF”“ET”“ICSI”“ART”“失败”“反复”等。英文检索包括“medicine”“Chinese herbs”“plant preparation”“Fertilization in Vitro”“Embryo Transfers”“Assisted Reproductive Technique”等。

1.3 文献筛选与资料提取 2名评价员依据纳入和排除标准独立筛选文献，对纳入文献进行资料提取，并交叉核对，意见不一致的内容协商解决。提取资料信息主要包括：1）文献来源（题目、作者、年份等）；2）研究类型及方法学信息（随机、盲法等）；3）基本特征（分组、样本量、疗效评价指标等）；4）组间及基线可比性；5）干预及对照措施；6）结局及结果。

1.4 偏倚评价和证据质量评价 在Revman 5.3软件中建立纳入的研究，依Chochrane偏倚风险评价工具对纳入研究进行方法学评价。依据Grade评价标准[6]，对证据质量进行评分。1.5 统计学方法 统计分析使用Revman5.3软件。计量资料用均属差（mean difference,MD）为疗效分析统计量；计数资料用相对危险度（risk ratio,RR）或比值比（odds ratio,OR）表示，各效应量给出95%可信区间（confidence interval,CI）。I2表示异质性大小，0≤I2＜25%，无异质性，用固定效应模型；25%≤I2＜50%存在轻度异质性，50%≤I2＜75%存在中度异质，均选用随机效应模型；I2≥75%说明异质性很大，分析异质性来源，排除明显临床异质性后用随机效应模型分析[7]。

2 结果

2.1 文献筛选结果 计算机检索数据库CNKI 472篇、VIP 10篇、WanFang 8篇、SinoMed 17篇、Pubmed 2篇、Embase 393篇、Cochrane Library 7篇，共909篇；手工检索2000年1月—2018年1月出版的《中华妇产科杂志》《实用妇产科杂志》《中国实用妇科与产科杂志》《生殖与避孕》《中国循证医学杂志》《中医杂志》《中华中医药杂志》，共0篇；网络检索Google 0篇、百度 6篇，共6篇，共计915篇。逐层筛选，最终6篇文献[8-13]纳入研究，共计483例患者。文献筛选流程和结果，见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价 纳入文献的基本特征见表1，方法学质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床妊娠率 纳入6个研究[8-13]，固定效应模型分析显示，中药干预组临床妊娠率高于非中药干预组（RR=1.84，95%CI=1.43～2.36，P＜0.000 01）。见图2（低质量证据）。

2.3.2 子宫内膜厚度 6项研究均报道了子宫内膜厚度，1项因数据无法提取剔除。5项研究[8-11,13]Meta分析结果显示，中药干预组子宫内膜厚度高于非中药干预组（WMD=0.68，95%CI=0.06～1.30，P=0.03）。见图3（低质量证据）。

图1 文献筛选流程和结果

表1 最终纳入文献基本情况

表2 纳入文献的基本特征

2.3.3 胚胎种植率 共纳入5个研究[8-12]，其中1个研究[12]数据无法统计故剔除。固定效应模型Meta分析结果，中药干预组胚胎种植率高于非中药干预组（RR=1.86，95%CI=1.36～2.54，P＜0.000 1）。见图4（低质量证据）。

2.3.4 子宫内膜分型 纳入2项研究[11,13]，随机效应模型分析示中药干预组A型和B型子宫内膜所占比例与非中药干预组无显著差异（RR=1.33，95%CI=0.76～2.31，P=0.31）。见图5（极低质量证据）。

2.3.5 子宫内膜PI 共纳入4项研究[8,11-13]，随机效应模型Meta分析提示，中药干预组子宫内膜PI与非中药干预组无显著差异（WMD=-0.31，95%CI=-0.82～0.19，P=0.23）。见图6（低质量证据）。

2.3.6 子宫内膜RI 共纳入4项研究[8,11-13]，随机效应模型分析结果显示，中药干预组子宫内膜RI低于非中药干预组，差异有显著性（WMD=-0.19，95%CI=-0.30～0.19，P=0.001）。见图7（低质量证据）。

2.3.7 不良反应 6项研究均未对不良反应进行描述。

2.4 异质性分析 6个Meta分析结果中3个异质性高，分别为子宫内膜分型、移植日子宫内膜PI和RI，采用随机性应模型分析。分析其原因：1）子宫内膜超声结果（分型、血流）受仪器设备、医生主观因素影响较大。2）内膜准备方案不同。HRT、自然周期、促排卵等不同内膜准备方案，造成子宫内膜分型差异。3）中药组成不同、干预时间1～3个月不等，增加了异质性。4）样本量少，最少30例，最多57例，低样本量的分析降低了结果的准确性。

2.5 偏倚评价 研究偏倚评价结果，见图8。

图2 临床妊娠率

图3 子宫内膜厚度

图4 胚胎种植率

图5 子宫内膜分型

图6 子宫内膜PI

图7 子宫内膜RI

图8 偏倚评价

2.6 发表偏倚 由于纳入Meta分析的文献只有6篇，故不采用漏斗图对纳入文献发表偏倚进行评估。

3 讨论

3.1 疗效分析 本系统评价定量综合分析结果提示，中药或中药联合西药干预措施对反复IVF-ET失败患者子宫内膜容受性低的治疗具有一定效果。中药干预组能够提高反复IVF-ET失败患者再次临床妊娠率、胚胎种植率，增加内膜厚度，降低移植日内膜RI。与非中药干预组比较，中药干预组内膜PI和分型无显著差异。考虑本系统评价和纳入文献的局限性，尚不能得出肯定的结论，仍需要进行多中心、大样本、双盲的随机对照试验，提供更高质量的证据。

3.2 本研究的局限性 由于中医药临床试验现状的限制[14]，结果的解析需要慎重。本研究结果受到的局限性如下：1）临床随机对照试验较少。研究共纳入6项研究，病例483例，对本系统评价结果的准确性产生影响。2）干预措施效果评价与纳入研究设计等有关。纳入研究的方法质量学普遍较低，降低了本系统评价的证据强度。6项研究均提及随机，5项用“随机数字表”或“电脑随机数字生成”，但是未对具体做法进行描述；1项研究提及随机隐藏，其余均未提及。由于中药色、味等的特殊性很难实现盲法，1项提及盲法，其余均未提及盲法。虽然中药干预过程中盲法较难实现，但是可以对结局评价者设盲，遗憾的是没有一项研究采用。因此纳入研究存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚。3）临床试验难免出现患者退出或失访，对此类病例进行报告及意向性分析，有助于保持组间基线平衡等。只有1项研究提及失访，且未将退出病例纳入最终统计分析，其余未提及失访病例，存在失访偏倚。4）对照措施的选择应为安慰剂、空白对照或治疗肯定有效的药物，但纳入研究没有采用安慰剂对照，多为西药对照，如HRT等。HRT并不是子宫内膜容受性低的国际公认治疗方法，而且干预措施多为中药联合西药，因此，即便结果提示与西药相比，中药联合西药效果好，并不能得出“中药治疗反复IVF-ET/ICSI失败子宫内膜容受性低有效”的结论。只能证明中药作为辅助治疗效果比单纯西药治疗好。5）中医药的特殊性。中医以辨证论治为精髓，注重患者的个体差异；另外处方用药时也多是中药复方，讲究君、臣、佐、使的配伍关系，以及药物剂量配比、产地、炮制方法的差异，很难达到循证医学所要求的一致、统一。6）中药的安全性是国际关注的热点问题，但是纳入研究均未报道不良反应。

3.3 展望 通过本系统评价可以发现，中药对改善反复IVF-ET/ICSI失败患者再次IVF/ICSI临床妊娠结局和子宫内膜容受性趋势明确。但是由于缺乏有力的证据，本文评价结果需进一步在高质量证据中验证。本系统评价为我们今后研究提供了建议：1）注意提高临床试验的方法学质量，如随机方法的隐藏、盲法和安慰剂组的采用，报告退出或失访病例并交代原因。2）采用国际统一评价标准，尽量不用综合的疗效评价指标。3）监测不良反应并客观报道。