阿昔洛韦联合奥卡西平对单纯性疱疹病毒性脑炎伴癫痫患儿的疗效及安全性

方红军，胡文静，江 志，杨 赛，冯 枚，王 平，杨理明

0 引言

单纯性疱疹病毒性脑炎(Herpes simplex encephalitis，HSE)是临床儿科高发的一类由疱疹病毒感染并累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，进而诱发脑组织出血性坏死和变态反应性脑损害以及诱发患儿呈现癫痫症状的一系列中枢神经系统功能紊乱性疾病，其临床发病率约占全部病毒性脑炎类型的20%[1]。由于该类疾病起病急、发展快，病情严重且临床预后较差，对患儿的生命安全造成严重威胁[2]。尽管近年来针对上述患儿的抗病毒治疗取得一定效果，然而中枢神经系统单纯疱疹病毒感染引发的脑炎仍然是导致患儿高复发率和死亡率的首要原因[3]。阿昔洛韦是临床上广泛使用的抗病毒药物，能够有效改善患儿的临床症状和预后效果。然而，临床治疗过程中，阿昔洛韦对于伴发癫痫患儿的疗效并不理想，患儿多伴有严重的后遗症，大大降低了患儿的生活质量和家庭负担[4-6]。本文采用阿昔洛韦联合奥卡西平治疗单纯性疱疹病毒性脑炎伴癫痫患儿，并对其临床疗效及安全性进行评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年7月至2018年9月接收的经临床确诊为单纯性疱疹病毒性脑炎伴癫痫的98例患儿，男50例，女48例，年龄3.7～6.8岁，平均年龄(5.25±0.76)岁。98例患儿随机分为对照组和观察组，每组49例。患儿的纳入及排除标准[7-8]：①经临床脑部CT、MRI及核磁血管成像结合实验室指标检查和临床表征确诊为单纯性疱疹病毒性脑炎伴癫痫患儿；②具备完整的一般临床资料且依从性较好、自愿参与本研究的患儿；③排除伴发其他心脑血管疾病或长期服用其他疾病治疗性药物的患儿。两组患儿的年龄、性别、疾病种类、严重程度及病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性，见表1。且所有患儿及其家长研究前签订知情同意书并接受治疗后回访。

表1 两组患儿一般临床资料比较

1.2 治疗方法 所有患儿入院后给予适量地塞米松和抗生素治疗，同时依据患儿不同病情适当给予静脉注射甘露醇，并维持患儿体内水、酸碱和电解质平衡以及止痛和降温处理以防止发生继发性感染。待患儿上述症状有效缓解后，两组患儿均给予静脉滴注阿昔洛韦和氯化钠注射液(100 ml)的混合溶液(10 mg/kg，3次/d，每次滴注时间>1 h，连续给药14 d)；同时，对照组患儿给予左乙拉西坦口服液(10 mg/kg，2次/d，连续给药14 d)；观察组患儿给予奥卡西平口服混悬液(8～10 mg/kg，2次/d，连续给药14 d)[9-10]。密切观察并记录两组患儿治疗前后的发热、惊厥、抽搐以及脑电图及脑膜刺激征等临床表征的变化。

1.3 观察指标 所有患儿治疗后随访1年，对比分析两组患儿治疗后的总体有效率、血清神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific enocase，NSE)及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达、日常生活质量改善效果，以及患儿治疗后后遗症复发率。

1.3.1 疗效评价 患儿临床疗效评价标准如下：①治愈：患儿体温、意识恢复正常，惊厥症状消失，肢体张力明显恢复且无反复迹象；②显效：患儿体温、意识基本恢复正常，惊厥症状基本消失，肢体张力基本恢复，偶尔轻度复发；③无效：患儿体温、意识、惊厥症状以及肢体张力等所有症状均无明显改善甚至加重[11]。

1.3.2 血清指标检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组患者血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。

1.3.3 生活质量评分 采用QOL-C30生活质量量表评价两组患儿治疗前后的生活质量改善效果。该量表主要通过社会功能、躯体功能、心理功能和精神功能4个模块进行评价，每个模块包含4个因子，共30个条目，每项评分100分，分数越高表示生活质量越高[12]。

2 结果

2.1 两组患儿治疗后临床有效率比较 观察组总有效率高于对照组(91.84% vs.65.31%)，差异有统计学意义(χ2=13.74，P<0.01)，见表2。

表2 两组患儿临床有效率比较[例(%)]

2.2 两组患儿治疗后血清指标检测比较 两组患儿治疗前血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达较对照组治疗后明显降低(P<0.05)，见表3。

2.3 两组患儿治疗后生活质量评分比较 由表4可见，观察组患儿治疗后的社会功能、躯体功能、心理功能和精神功能等生活质量评分较对照组明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患儿治疗后生活质量评分比较

2.4 治疗后两组患儿后遗症发生率比较 观察组患儿治疗后出现高热、颅内高压、意识障碍、抽搐和锥体外系反应等后遗症复发率为6.12%，低于对照组的30.61%，差异有统计学意义(χ2=14.87，P<0.05)，见表5。

表5 两组患儿治疗后后遗症发生率比较[例(%)]

3 讨论

单纯疱疹病毒(HSV)是全球范围内散发性脑炎的最常见病因，是诱发患儿出现病毒性脑炎以及伴发其他中枢神经系统症状的主要诱因[1,13]，能够诱发急性中枢神经系统严重感染性损伤并累及颞叶、额叶及边缘系统，进而导致患儿脑组织发生出血性坏死和变态反应性脑损害[14-16]。即使患儿接受有效的治疗，其较高的临床致死率和神经后遗症复发率仍是威胁患儿生存的主要原因[17]。

临床上儿童HSV感染通常由HSV-2引起[18]。此外，患者服用类固醇、接受放射治疗、创伤、免疫抑制和压力等因素可能是诱发病毒感染再激活的主要原因[19]。有报道，美国新生儿HSV-2感染主要表现为皮肤、眼睛及口腔疾病，而亚洲患儿HSV-2感染后的主要临床表现为高热、疼痛、颅内高压、精神异常以及部分或全身性癫痫症状等中枢神经系统损伤[20-21]。由于HSE患者的临床表征不明显，导致临床很难准确诊断[22]。临床诊断通过采用限制性内切酶分析比较患者的脑组织活检，发现患者的脑分离株与周围分离株病毒类型表现相同。然而，在1/3的复发感染病例中，从周围部位分离到的病毒与在中枢神经系统中发现的病毒截然不同[23]。此外，早期采用无效抗病毒药物或安慰剂对照试验的研究结果表明，儿童和成人中HSE的死亡率均高于70%，且只有2.5%的患者的中枢神经系统功能得以恢复[24]。近年来，临床诊疗中HSV DNA PCR鉴定手段的出现简化了诊断，大大提高了对HSV脑膜炎患儿诊断的敏感性和特异性[25]。

临床诊疗过程中，对于任何治疗药物效果的正确评估尤为重要。NSE主要分布于神经及其内分泌细胞胞浆中。在正常情况下，体液中NSE含量极低，当机体神经组织受损后，NSE大量释放并进入血液和脑脊液，因此，血清NSE含量能够作为检测神经组织受损程度及预后指标[26-28]。本研究结果显示，两组患儿治疗后血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达较治疗前明显降低，且观察组患儿治疗后上述指标的抑制作用较对照组更为显著，表明治疗后感染得到有效控制，提示NSE对HSE患者的脑损伤及功能恢复程度有判定预后的价值。然而，鉴于患者严重的并发症，对于有脑炎病史的神经外科患者，临床多采用阿昔洛韦联合其他药物加以改善。

阿昔洛韦是新生儿HSV感染中枢神经系统和HSE的首选治疗药物，其进入被感染细胞后，能够干扰病毒的DNA多聚酶，进而有效抑制HSV的复制，同时，不影响未受感染的细胞，成为临床抗病毒治疗中最重要的进展和突破之一[29]。此外，有研究报道，阿昔洛韦在体外对HSV-1、HSV-2和水痘带状疱疹病毒均有显著活性[30]。研究发现，在新生儿大脑HSV感染的治疗中，阿昔洛韦的临床疗效优于阿糖腺苷。然而，临床研究发现，尽管HSV感染患儿在接受阿昔洛韦或阿糖腺苷治疗后多伴一定程度的神经损伤后遗症，且大约10%患有脑炎或脑受累播散性疾病的婴儿采用阿昔洛韦或阿糖腺苷抗病毒治疗后5～15 d容易出现复发症状，上述研究结果强调了改进患儿HSE治疗方案的必要性[31]。

本研究结果显示，观察组患儿治疗后的总体有效率及生活质量改善效果较对照组明显提高；同时，观察组患儿高热、颅内高压、意识障碍、抽搐和锥体外系反应等后遗症复发率较对照组显著降低，提示临床上对于单纯性疱疹病毒性脑炎伴癫痫患儿采用阿昔洛韦联合奥卡西平治疗临床疗效较好，能够显著提升患儿的日常生活质量，大大降低患儿的后遗症复发率，安全可靠。

综上所述，增强HSE患儿临床治疗的有效性并降低治疗后复发率仍是改善患儿生存和生活质量面临的重大难题。采用阿昔洛韦联合奥卡西平能够大大增强患儿的治疗效果，且安全性较高。