神经外科术后患者应用单唾液酸四己糖神经节苷脂的合理性分析和不良反应研究

马冰洁，陈 超，苍爱军

0 引言

单唾液酸四己糖神经节苷脂系自猪脑中提取制得的对神经细胞功能损伤具有作用的物质，能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复[1]。用于血管性或外伤性中枢神经系统损伤及帕金森病的治疗，临床上广泛用于神经内科和神经外科。随着临床应用的增多，其不良反应的报道也越来越受到医务工作者的关注。尤其是在神经外科术后发生吉兰巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)的报道也时有发生[2-4]。2019年单唾液酸四己糖神经节苷脂被收录到《第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)》中，要求对其使用进行重点监控[5]。本文以我院2018年10月至2019年10月在神经外科接受手术治疗并应用了单唾液酸四己糖神经节苷脂的1 107例病例作为研究对象，分析其临床合理性及不良反应发生的规律及特点，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究采用回顾性分析方法，通过提取我院信息系统(HIS)中2018年10月至2019年10月在我院神经外科接受手术治疗并应用了单唾液酸四己糖神经节苷脂的1 107例病例作为研究对象。统计患者的基本情况、临床诊断、用药疗程、用法用量、滴注速度、联合用药和不良反应等信息。

1.2 方法 参照药品说明书、《处方管理办法》[6]、《单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液—治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识》[7]，从用药疗程、用法用量、滴注速度、联合用药等方面评价单唾液酸四己糖神经节苷脂使用的合理性。对患者出现的不良反应累及器官系统及症状、不良反应的发生时间情况等进行总结，研究不良反应现象中哪种类型不良反应发生的几率较高。采用国家卫生部ADRs监察中心的不良反应因果关系判断标准进行因果关系评价。

1.3 统计方法 患者信息采用Excel数据处理系统进行相关数据分析。

2 结果

2.1 患者基本情况 1 107例患者中，男429例，女678例；年龄最小为14岁，最大为92岁。

2.2 单唾液酸四己糖神经节苷脂应用的合理性分析 对1 107份病历进行用药合理性评价分析，其中合理用药共943例(85.19%)，不合理用药为164例(14.81%)。不合理用药主要体现在用药疗程不适宜、用法用量不适宜、滴注速度不适宜、联合用药不适宜等方面。其中用法用量不适宜所占比例最大，为7.05%。见表1。

表1 单唾液酸四己糖神经节苷脂用药不合理情况

2.3 单唾液酸四己糖神经节苷脂的不良反应

2.3.1 不良反应的发生率 1 107例患者中，出现不良反应的共16例，不良反应发生率为1.45%。其中女8例，男8例，且2例吉兰巴雷患者均为男性。

2.3.2 不良反应的临床表现和不良反应发生时间 16例出现不良反应的患者中，皮肤及其附件损害5例(31.25%)，全身不良反应7例(43.75%)，神经系统损害2例(12.50%)，其他2例(12.50%)。所收集不良反应中发生时间最短的10 min，最长的8 d。见表2。

表2 不良反应的临床表现和发生时间

2.3.3 不良反应的处置及转归 所有16例患者在出现不良反应后立即停药，并予以对症治疗，好转15例，1例加重。发热的患者给予口服洛索洛芬片及物理降温治疗。过敏反应的患者给予口服氯吡格雷、肌注地塞米松治疗。吉兰巴雷综合征患者给予对症治疗，并静脉注射人免疫球蛋白。

3 讨论

3.1 单唾液酸四己糖神经节苷脂应用的合理性 本研究中的调查对象均为神经外科术后患者，单唾液酸四己糖神经节苷脂的适应证之一为外伤性中枢神经系统损伤，故均为符合适应证用药。

说明书中规定外伤性中枢神经系统损伤在急性病变期每日100 mg，2～3周后改为维持剂量20～40 mg，用药疗程一般为6周。78例(7.05%)已处在非急性期病变的患者给药剂量仍为100 mg，高于说明书推荐的常规剂量。这既增加了患者的经济负担，造成医疗资源的浪费，又可能增加不良反应发生的风险。排除患者住院时间短、不良反应等原因停药，仍有13例(1.17%)患者用药3～7 d。但低于规定疗程的短期用药是否会产生疗效有待商榷。

该药品的说明书中标明应“缓慢静脉滴注”，有39例(3.52%)滴注速度不适宜，包括未标明滴注速度26例(2.35%)和滴注速度较快13例(1.17%)。静脉滴注的速度不仅关系到患者的心脏负荷、药物疗效，静脉滴注过快时，甚至有可能会导致严重不良反应的发生。未标明滴注速度，会给护士执行医嘱带来不确定性[8]。故临床医生应根据患者年龄、肝肾功能、药品的性质等因素综合评价后决定滴注速度。

单唾液酸四己糖神经节苷脂与其他药物联合应用的现象较为普遍。其中有34例联用不合理，均为联合应用了具有相似药理作用的药物。另外，收录在《第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)》中的重点监控药品在不合理联合用药中所占比例较大，包括脑苷肌肽19例、依达拉奉2例、小牛血去蛋白提取物2例。单唾液酸四己糖神经节苷脂是一种辅助用药，在与另外1种或2种辅助用药联合使用，其是否具有协同效果有待商榷[9]。联合用药对同时患多种疾病的患者是必要的，但是对同一种疾病是否会提高疗效尚未可知。而且重复用药还会增加药源性疾病、药物不良反应的风险，增加患者的经济负担。国家目前正对辅助用药进行重点监控，临床要严格掌握适应证，杜绝不必要的重复用药。

3.2 单唾液酸四己糖神经节苷脂的不良反应 本研究中单唾液酸四己糖神经节苷脂不良反应发生的时间及临床表现与已有报道基本一致，2例发生吉兰巴雷综合征的患者均为男性，与报道中男性患者发病率高于女性一致，但吉兰巴雷综合征的发生率明显高于已有的文献报道[10-11]。

吉兰巴雷综合征是一种自身免疫介导的急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病，主要累及脊神经根以及周围神经[12]。临床上以急性或亚急性起病、腱反射消失、四肢瘫痪，脑脊液出现蛋白细胞分离为主要特征[13]。不同地区、不同人群的发病率不尽相同。目前，吉兰巴雷综合征为导致急性迟缓性瘫痪最常见的疾病，为神经内科急重症之一。GBS的治疗主要包括支持治疗和免疫治疗，即血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。但患者遗留严重瘫痪甚至死亡的几率仍然很高[14]。吉兰巴雷综合征的诱因主要是呼吸道感染或胃肠道感染，药物、手术或创伤、疫苗接种、头部肿瘤等可能也是其诱发因素[15]。

以手术为前驱因素的吉兰巴雷综合征发生率约为5%～9.5%，潜伏期在6周之内，通常为7～10 d[16]。外科手术后诱发吉兰巴雷综合征的发病机制尚不确切。Ishaque等[17]认为与手术后免疫系统改变、手术诱发针对周围神经的免疫反应有关，是机体对手术压力系统反应的一部分。Bamberger等[18]则认为，手术的创伤及牵拉、止血器的压迫止血、患者体位导致神经受压等都是可能的潜在病因。脑部手术或损伤后，血-脑屏障被破坏，巨噬细胞和T淋巴细胞聚集,胶质细胞表现出抗原递呈功能，小胶质细胞充当清道夫细胞，创伤被清除后，神经元某些成分、神经元碎片等作为抗原被攻击，髓磷脂碱性蛋白的抗原递呈过程可发生在周围神经组分神经节苷脂[19]。颅脑手术或损伤后吉兰巴雷综合征罕见，可能与MBP的弱免疫原性及细胞免疫功能减弱有关[20-21]。

通常吉兰巴雷综合征的发病率约为1.6/10万，但是使用外源性神经节苷脂的患者发生吉兰巴雷综合征的几率增加了200倍[22]。早在1985年，Quarles等发现，吉兰巴雷综合征患者血清内抗神经节苷脂单克隆抗体呈高表达，并指出吉兰巴雷综合征可能与血清抗神经节苷脂抗体表达增多有关[23]。有研究报道了注射外源性神经节苷脂后出现吉兰巴雷综合征的病例，提示外源性神经节苷脂使用可能与吉兰巴雷综合征的发生有关[24]。Yuki等[25]证实，外源性神经节苷脂可以诱导或引起实验动物发生轴索性吉兰巴雷综合征。但注射神经节苷脂导致吉兰巴雷综合征的机制尚不明确，可能与外源性神经节苷脂诱导集体产生免疫反应，进而产生神经节苷脂单克隆抗体，最终导致自身免疫性脱髓鞘病变[26]。有研究提出，经神经节苷脂治疗后的5～15 d为急性轴索性吉兰巴雷综合征的发病时间[27]。

本调查中，2例吉兰巴雷综合征的发病时间既符合神经节苷脂治疗后的发病时间，又符合术后的发病潜伏期。对于这2例患者吉兰巴雷综合征的发病原因，手术、创伤和神经节苷脂治疗均有可能,并且作为吉兰巴雷综合征发病的致病因素有协同作用[28]。所以推测本调查中吉兰巴雷综合征的发生率比已有文献报道高可能与此有关。同时也不排除存在隐性感染或者短暂的免疫异常的可能。

吉兰巴雷综合征属于神经内科少见疾病，神经外科医生接触较少，且神经外科术后患者大多精神不振，嗜睡或者昏迷，因此，术后并发吉兰巴雷综合征很容易延误诊治。中枢神经系统疾病或某种病因导致机体免疫改变的患者中，神经节苷脂可能导致神经节苷脂相关性吉兰巴雷综合征。为了减少吉兰巴雷综合征发生的可能，神经外科术后使用神经节苷脂类药物，应严格掌握适应证，谨慎平衡风险与效益。另外，临床医生与药师在患者使用神经节苷脂治疗的1～2 周内应密切观察患者的病情变化，以便及早发现并及时停用可疑药物，避免吉兰巴雷综合征的发生；一旦发生应及早对症治疗，提高患者预后。

3.3 小结 单唾液酸四己糖神经节苷脂已被收录到《第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)》中，成为国家重点监控品种。所以临床医生应提高对其用药风险的认识，严格掌握适应证，避免盲目联合用药，一旦发生不良反应，应及时记录并上报。临床药师应定期组织培训，指导临床合理用药，对单唾液酸神经节苷脂的应用进行点评，发现不合理现象，进行实时干预并与临床沟通。多方共同努力促进临床合理用药，保障患者用药安全。