益气活血法联合低分子肝素和尿激酶治疗脾切除术后门静脉系统血栓临床观察

刘举达，潘晋方，沈 毅，周富海，郑 州

(1.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中医药科学院中医外科研究所，安徽 合肥 230031)

门静脉高压症是肝硬化晚期的常见临床表现，临床上常出现脾大伴脾功能亢进、上消化道出血等表现。临床实践证明，脾切除术或脾切除联合断流术是治疗肝硬化门静脉高压、脾功能亢进的基本术式，这种术式能有效消除脾功能亢进，改善肝功能，降低门静脉压力，已被国内外学者广泛认可[1]。然而，近年来众多临床学者发现在脾切除术后，门静脉系统血栓(portal vein system thrombosis，PVST)的发生率非常高，轻者出现发热、腹痛腹胀、低蛋白血症、腹水等症状，重者可以发展为小肠系膜血栓致小肠坏死，严重影响患者术后的预后，受到临床广泛重视。目前临床上对脾切除术后PVST的治疗，西医主要采用抗凝、溶栓、介入及手术等方法。近年来，笔者在中医理论的指导下，采用中医益气活血法联合西药抗凝、溶栓治疗脾切除术后PVST取得良好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 门静脉高压症并发脾大、脾功能亢进诊断标准 按照文献[2]制定门静脉高压症并发脾大、脾功能亢进症诊断标准：①脾脏肿大；②外周血细胞减少，红细胞、白细胞或血小板单独或同时减少；③骨髓检查呈造血细胞增生象。

1.1.2 PVST的诊断及分型标准 PVST诊断标准主要参照美国肝病学会肝脏血管疾病指南推荐意见，其中影像学诊断优先选择多普勒超声检查，可用于确诊及评估血栓的范围[3]。分型主要参照中国医科大学附属盛京医院提出的脾切除术后PVST盛京分型[4]。Ⅰ级：血栓局限于脾静脉；Ⅰa级：范围不足脾静脉远侧1/2；Ⅰb级：血栓扩延至脾静脉近侧1/2；Ⅱ级：血栓范围至门静脉但尚未完全阻塞；Ⅱa级：范围不足门静脉主干1/2和(或)门静脉左或右分支血栓形成；Ⅱb级：范围超过门静脉主干1/2和(或)门静脉左或右分支血栓形成，但尚未完全阻塞；Ⅲ级：血栓范围累及肠系膜上静脉，但尚未完全阻塞；Ⅳ级：门静脉系统(门静脉主干或左右分支或肠系膜上静脉)完全阻塞。

1.2 纳入标准 ①术前彩超、血液检查和骨髓穿刺等诊断为门静脉高压症并发脾大、脾功能亢进；②手术均行脾切除术或脾切除联合贲门周围血管离断术；③术后经彩超确诊为PVST。

1.3 排除标准 ①合并严重心、肺、肝、肾功能异常或障碍不能耐受手术者；②术前经彩超检查存在PVST者。

1.4 一般资料 选择2018年1月至2019年12月安徽中医药大学第一附属医院收治的门静脉高压症脾切除术后PVST患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组26例，男20例，女6例；年龄11～54岁，平均年龄(34.50±12.69)岁；其中肝炎肝硬化9例，肝豆状核变性16例，特发性门脉高压症1例；行脾切除术20例，行脾切除联合贲门周围血管离断术6例。对照组27例，男14例，女13例；年龄14～63岁，平均年龄(31.85±11.77)岁；其中肝炎肝硬化3例，肝豆状核变性23例，特发性门脉高压症1例；行脾切除术22例，行脾切除联合贲门周围血管离断术5例。两组患者性别、年龄、病种及手术方式比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=3.620，P=0.057；年龄：t=0.789，P=0.434；病种：χ2=4.239，P=0.120；手术方式：χ2=0.167，P=0.682)。

1.4 伦理学审查 本研究通过安徽中医药大学第一附属医院伦理学委员会审批(批文编号 2019AH-32)，并符合《赫尔辛基宣言》的要求，所有患者均签署知情同意书。

2 方法

2.1 术前准备方法

2.1.1 保护肝功能 ①驱铜疗法：常规应用青霉胺和二巯基丙磺酸钠强力驱铜。②基础护肝疗法：应用极化液、支链氨基酸等保肝药物，根据肝功能情况再酌情应用其他保肝药物。

2.1.2 调节凝血功能 术前1周补充维生素K1，酌情应用血浆，调节凝血功能至正常或接近正常水平。

2.2 手术方法 手术采取精准脾切除术，即进腹后首先分离胃结肠韧带和下极胃脾韧带，常规显露和结扎脾动脉，使脾血充分回输。托出脾脏，无血状态下逐一分束解剖、结扎脾脏2～3级血管，锐性游离脾肾韧带背叶，钝性分离出胰腺尾部。锐性游离脾肾韧带前叶，切除脾脏。合并食管胃底静脉破裂出血，则行脾切除术加贲门周围血管离断术，离断结扎冠状静脉(胃支、食管支、高位食管支)、胃短静脉、胃后静脉、左膈下静脉，同时结扎切断与上述静脉伴行的同名动脉。

2.3 术后治疗方法

2.3.1 对照组 脾切除术后给予常规补液、止血、保护肝功能、抗感染、营养支持等治疗，术后经彩色超声检查证实存在PVST后立即给予治疗，疗程为1周。①低分子肝素钙注射液(河北常山生化药业，生产批号 F402191019)4 100 IU皮下注射，每日1次。②注射用尿激酶(武汉人福药业，生产批号 22619046-2)20万U，静脉滴注，每日1次。

2.3.2 治疗组 术后常规治疗同对照组，术后经彩超证实存在PVST后西医治疗同对照组，疗程为1周，同时辅助中药治疗。药物组成：黄芪30 g，当归、桃仁、红花、川芎、丹参、党参、茯苓各15 g，白术20 g。有便秘、大便难解或腹胀者，加大黄(后下)、枳实、厚朴各10 g；有发热、舌红、苔黄之热象者，加黄芩、金银花、连翘各15 g；腹痛重者，加延胡索15 g。将每剂中药用水煎煮成200 mL，早晚各100 mL，或者将每剂中药制成颗粒，早晚各1次，100 mL温开水冲服。

2.4 观察指标

2.4.1 血常规 血小板(blood platelet，PLT)计数，治疗PVST的前1日、治疗PVST 1周后清晨6:00空腹抽取周围静脉血2 mL，采用全自动血细胞分析仪(XT-2000i型)检测PLT。

2.4.2 凝血功能 检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际标准化比率(international normalized ratio，INR)和活化部分凝血激酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。治疗PVST的前1日、治疗PVST 1周后清晨6:00空腹抽取周围静脉血4 mL，全自动血凝仪(SYSMEX CS-5100型)检测，采用PT试剂盒(德国SIEMENS公司，批号 565613)和APTT试剂盒(德国SIEMENS公司，批号 556965)检测。检测方法：凝固法。

2.4.3 D-二聚体水平 治疗PVST的前1日、治疗PVST 1周后清晨6:00空腹抽取周围静脉血4 mL，全自动血凝仪(SYSMEX CS-5100型)检测，试剂是Innovance D-Dimer(德国SIEMENS公司，批号 49138)。检测方法：免疫法。

2.4.4 PVST 治疗PVST的前1日，治疗PVST 1周后分别采用西门子彩色多普勒超声(ACUSON Antares)检查，由专科彩超医师检测门静脉主干及分支、肠系膜上下静脉、脾静脉是否有血栓形成，详细测量并记录门静脉主干内径，血栓范围、大小、形态、回声强度及门静脉系统血流状态等。

2.5 疗效判定标准 结合诊断标准中脾切除术后PVST盛京分型[4]和本研究的临床资料，制定脾切除术后PVST的疗效判定标准。痊愈：经治疗后PVST完全溶解；有效：经治疗后PVST分型上升1个等级；无效：经治疗后PVST分型不变。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后PLT计数和D-二聚体水平比较 治疗前两组患者D-二聚体水平和PLT计数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后D-二聚体水平均显著降低(P<0.05)，PLT计数均升高(P<0.05)；治疗组D-二聚体降低程度与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后PLT计数和D-二聚体水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.2 两组患者治疗前后凝血功能比较 两组患者治疗前PT、INR、APTT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗后PT、INR、APTT均无明显变化(P>0.05)；两组患者治疗前后PT、INR、APTT差值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血功能比较

3.3 两组临床疗效比较 两组脾切除术后PVST的疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，结合平均秩次可以认为治疗组疗效优于对照组。见表3。

表3 两组患者脾切除术后PVST疗效比较

4 讨论

脾切除术是治疗门静脉高压症的一种重要治疗手段，而PVST最常见于肝硬化脾切除术后，但其发生率的临床报道数据不一致。有研究[5-6]显示，脾切除术后PVST的发生率为18.9%～57%。一般情况下，脾切除术后2～3 d内PLT计数明显增加，后7～14 d内达到最高峰[7]。因此，脾切除术后PVST并发症不容忽视，早期发现并及时处理PVST显得尤其重要。有研究[8]显示，脾切除术后PVST早期(第1周)采取抗凝治疗，其血管再通率约为70%，第2周血管再通率仅有25%，因此笔者在脾切除术后7 d左右开始检查有无PVST，一旦发现就及时干预。治疗PVST西医主要采用抗凝和溶栓。抗凝药物主要应用低分子肝素，其通过与抗凝血酶Ⅲ结合，显著抑制凝血因子Ⅹa的活性，促进纤维蛋白溶解，从而起到防治血栓的作用。溶栓药物选用尿激酶，是通过激活纤溶酶原，使之转变为纤溶酶来溶解血栓。

中医理论中无术后PVST的相关描述，根据其病理特点，可将其归属中医“血瘀证”范畴。中医认为本病主要由于肝病日久，正气渐虚，正虚邪恋，肝络受损，加之脾切除手术耗气伤血，气血双亏，气虚则血行缓慢而致血瘀，出现气虚瘀血阻络之证；另手术麻醉后易导致脾胃功能受损，脾虚气弱，脾损则化生气血不足，脾虚则统血受阻，血运不畅则血瘀，故术后易形成脾虚血瘀之象。本病的病机可归纳为气血亏虚、脾虚、血瘀，为虚实夹杂的病理状态，应以健脾益气、活血化瘀为治疗大法，以补中益气汤和桃红四物汤为基础方加减，组方为益气活血方。方中重用黄芪，为君药，大补脾胃之气，以资化源，使气旺血行，瘀去络通。当归为臣药，养血活血、化瘀通络；配以党参、白术和茯苓共奏补中益气、健脾之功效。川芎、桃仁、红花、丹参共奏活血化瘀之功。全方中补气药和活血药相配，气旺则血行，有“补气而不壅滞，化瘀而不伤正”之效。现代药理研究[9]证实，黄芪总提物(主要成分为黄芪总苷和黄芪多糖)有抑制体内血栓形成和体外直接溶解血凝块作用。当归中阿魏酸能对抗血栓素A2的生物活性，增加前列环素的生物活性，从而抑制血小板凝聚[10]。桃仁、红花和川芎可有效改善全血黏度，抑制血栓形成[11-12]。丹参素是丹参的主要药理成分，丹参素可调控血小板ERp57与αⅡbβ3蛋白质的相互作用，抑制凝血因子7的活性，进而可抑制血小板的聚集及血栓的形成[13]。

近年来，笔者在门静脉高压症脾切除术后早期通过彩超检测PVST[14]，发现血栓形成后及时溶栓，并辅助益气健脾活血中药。通过对53例脾切除术后PVST患者的临床资料对比分析发现：一方面辅助益气活血中药在降低D-二聚体水平和PLT升高幅度方面优于单纯西药。有研究[15]表明，D-二聚体是机体纤维蛋白形成及降解的一个分子标志物，检测D-二聚体含量可以辅助诊断PVST，也可以动态监测溶栓治疗效果。另一方面，益气活血中药在溶解PVST方面发挥明显作用，辅助中药治疗PVST溶解和显效的例数高于对照组。柳吉玲[16]探讨和阐明了丹参、红花、黄芪等活血化瘀药物在抑制PLT活化、抗血栓形成和溶解血栓中疗效确切。这说明益气活血中药在溶栓方面有一定的优势，本临床研究也进一步验证了中药治疗PVST的效果。

总之，辅助益气活血中药在治疗脾切除术后PVST方面安全有效，具有明显的作用和优势。对脾切除术后PVST治疗1周后仍未完全溶解的后续治疗，笔者的经验是继续治疗1周，然后复查血常规、凝血常规、D-二聚体及门静脉系统彩超，经综合评估，若PVST仍未溶解，并且较前未见加重，实验室检查无高危指标，临床症状未见发热、腹痛腹胀、腹水等表现，即停止西药溶栓治疗，予以出院，出院后给予口服益气活血中药1～2周。出院期间建立随访体系，每周一次随访，根据血栓形成的危险因素是否存在，决定是否停止口服中药。因此，下一步临床研究方面，笔者将继续扩大样本量，加大随访力度和随访期限，进一步观察益气活血中药对脾切除术后PVST的远期疗效。