基于数据挖掘探讨于、孙氏学术流派治疗慢性肾衰竭用药规律

张晓文，袁 玮，钱雅玉

（1.山西中医药大学，山西 晋中030619； 2.山西省中医药研究院，山西 太原030012）

于家菊、孙郁芝两位主任医师为山西省中医院肾病学科创始人，在20 世纪70 年代，两位教授首先提出了活血化瘀、清热解毒法治疗肾脏疾病，荣获国家卫生部科技进步一等奖，并编入到医学教材中。二老的学术思想为中医肾病学科的重要组成部分，并得到很好的传承，形成了完整的于、孙氏肾病学术流派，在肾病界有较大的影响力。本研究共收集了2017 年9 月-2019 年3 月就诊于山西省中医药研究院肾病科于、孙氏学术流派代表人物（包括孙郁芝、韩履祺、刘光珍、王世荣等）门诊的320 例慢性肾衰竭患者。采用数据挖掘技术，探究其治疗慢性肾衰竭的用药规律。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

参照2012 年KDIGO 指南慢性肾脏病第Ⅱ～V 期诊断及分期标准［1］。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合中西医诊断标准；均有完整的病案记录及中药治疗处方；就诊次数在2 次以上；严重感染、酸碱失衡、电解质紊乱、高血压、糖尿病等得到有效控制；患者年龄为10～80 岁；对中药无过敏反应者；未进行透析治疗的患者。

排除标准：急性肾衰竭、需行透析治疗的患者；合并有心衰、神经精神系统疾患的患者；妊娠或哺乳期妇女；有中药过敏史的患者；不能配合的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 数据预处理 中药名称、功能分类按照《中药学》［2］（十二五规划教材）所载药物的名称及功能分类进行规范化处理（同种药物由于炮制的方法、入药的部位不同但其功效基本相同的中药，看作是1 味药，如当归、当归尾等；药物功效有较大差异的则分别录入，如生地黄、熟地黄等）；症状、证候、治法参照《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》［3］及《中药新药临床研究指导原则》［4］慢性肾衰竭诊疗指南中的辨证分型、症状及治法进行规范化处理（如倦怠、无力、疲乏等均统称为乏力，脾肾亏虚证、脾肾两虚证等统称为脾肾气虚证，活血祛瘀、活血散瘀等均统称为活血化瘀）。

1.3.2 建立数据库 收集整理符合纳入标准的病例资料（姓名、性别、年龄、就诊时间；主诉、现病史、既往史、过敏史；中西医诊断、辨证分型及治法、处方等），将经过数据预处理后的病例资料全部录入系统平台，建立“于、孙氏学术流派代表人物论治慢性肾衰竭数据库”。

1.3.3 数据分析 将数据库中所有患者的症状、证候、治法及方剂中每味药物进行频次统计，按照其出现的频次从大到小排列，得出频次统计排名前10位的主要的症状、证候及治法，并对处方中出现频次大于100 次的中药做进一步归类及功效分析。

应用中医传承辅助平台系统（V2.5），将“支持度个数”设置为220（支持度个数即药物组合在所有处方中出现的频次=方剂数量×支持度，支持度=默认处方数的20%，研究共收集1100 个处方，故将支持度个数设置为220），“置信度”为0.9（当A 药物出现时，B 药物出现的概率越接近1，其概率越高，根据系统关联要求，一般将其设为0.9），分析药物之间的关联规则后运用系统进一步分析核心药物组合之间的关联。然后基于无监督熵聚类提取关联度高的核心组合及新组方，并进行网络可视化展示。

2 结 果

2.1 主症、证候及治法统计

对纳入系统的320 例病案进行症状、证候、治则治法频次统计。症状以乏力、纳呆、面色晦暗、口干、恶心、腰膝酸软、肢体浮肿、小便泡沫为主，以舌暗红、苔腻为主要舌脉。证候中本虚证以脾肾气虚证最多，其他依次分别为脾肾阳虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证、阴阳两虚证；标实证以血瘀证居多，其他依次为湿浊证、湿热证、水气证、气滞证；治法以健脾补肾、活血化瘀、利湿泄浊运用频率最高。结果见图1～图3。

图1 频次统计排名前10 位的主要症状及舌脉

图2 频次统计排名前10 位的主要证候

图3 频次统计排名前10 位的主要治则治法

2.2 药物功效分类及占比统计

合计收集1100 张中药处方，包含219 味中药，药物使用频次100 次以上的有63 味中药。对所有中药进行分类频次统计，使用频率前4 位的为补虚药（31.48%）、活血化瘀药（16.27%）、利水渗湿药（11.39%）、清热药（10.52%），其次为消食药（9.28%）、理气药（6.04%）、解表药（4.10%）、化痰止咳平喘药（3.29%）、安神药（2.94%）、平肝息风药（2.42%）、泻下药（2.13%）、收涩药（1.14%）。对使用频次排名前4 的药物进行详细的功效分类及使用占比统计，结果见表1～表4。

表1 补虚药功效分类及占比

表2 活血化瘀药功效分类及占比

表3 利水渗湿药功效分类及占比

表4 清热药功效分类及占比

2.3 组方规律分析

对纳入的1100 张处方进行组方规律分析，共得出61 条组方模式，其中共包含17 味中药：黄芪、熟地黄、当归、川芎、山药、陈皮、砂仁、党参、薏苡仁、山茱萸、茯苓、地龙、白术、红花、丹皮、大黄、焦山楂。结果见图4。

图4 组方模式网络展示

2.4 基于熵聚类分析法的新方分析

2.4.1 药物之间关联度分析 关联系数越高说明两种药物之间关联度越高，将关联系数≥0.08 的66 组药对列出。结果见表5。

表5 药物间关联度分析

2.4.2 核心用药组合及新方分析 基于复杂系统熵聚类统计法，由上述药物之间关联度分析得到8 组核心用药组合，见表6。将由8 组核心用药组合获取的8 条新处方推演为4 条，见图5。

表6 8 组核心用药组合

3 讨 论

图5 新方组合网络展示

3.1 主症、证候及治法分析

慢性肾衰竭患者气血阴阳俱虚，无力推动机体活动，体内代谢产物蓄积，浊毒瘀内停［5］，故其病机系本虚标实，虚实夹杂。慢性肾衰竭患者久病，日久不愈，病情日趋深重，正虚不复，由肾及脾，致脾肾虚损，气血津液化生不足，故见乏力；气虚无力行血，血行瘀滞，阻塞脉络，故见面色晦暗；脾升胃降功能受损，故见纳呆；脾肾亏虚，体内水液输布失常，故见口干；肾虚不能濡养腰府、骨骼而见腰膝酸软；肾脾功能虚损，气化、输布障碍，水液潴留于体内，故见肢体浮肿；肾虚封藏失职，精微物质下泄，故小便有泡沫；舌暗红、苔腻是湿浊瘀阻之象。综上，通过数据挖掘研究于、孙氏学术流派代表医家治疗慢性肾衰竭患者的临证经验，得出脾肾气虚、湿浊瘀阻是慢性肾衰竭患者的主要病机。故治疗上总以补益脾肾、活血化瘀、泄浊解毒为主。

3.2 药物功效分类及其占比分析

由药物功效分类及其占比统计可见于、孙氏学派代表人物治疗慢性肾衰竭患者遣方用药时以补虚药、活血化瘀药、利水渗湿药、清热药为主。其中使用频率最高的补虚药，多用黄芪、党参、熟地黄、山药等健脾补肾以培补先后天之气，淫羊藿、肉苁蓉等补肾壮阳，女贞子、枸杞子等补益肾阴。活血化瘀药、利水渗湿药、清热药亦为临床治疗慢性肾衰竭常用配伍药，在治疗本虚的同时针对血瘀证、湿浊证等标实证以活血化瘀、利湿泄浊，标本兼顾。

3.3 从组方规律分析

从组方规律分析于、孙氏学术流派代表人物遣方时善用黄芪、山药、党参健脾益气以培补后天，砂仁、陈皮醒脾行气化浊以防止补益药滋腻太过，使其补而不滞，山茱萸、熟地黄补肾填精以补先天之精气，白术、薏苡仁、茯苓健脾的同时又能渗利水湿，川芎、当归、红花活血化瘀，地龙善通经活络，大黄、牡丹皮逐瘀痛经、清热解毒。诸药补脾益肾、活血祛瘀、清热利湿、泄浊解毒，共奏其效。

3.4 药物关联分析

基于系统熵聚类分析挖掘药物组合，其中关联度高的组合有莪术-水蛭破气行血、逐瘀通经，牛膝-仙茅补肾健骨，逐瘀通经，制桃仁-水蛭活血祛瘀通络，防风-桂枝祛风胜湿、温通血脉，莱菔子-白扁豆健脾化湿、行气除满，黄芪-茯苓补气健脾、利水消肿等，与该学派善用药物的统计结果一致。由以上高关联度药物组合可以看出于、孙氏学派在治疗慢性肾衰竭时注重健脾补肾，同时配伍活血化瘀药、化湿利水药等以扶正祛邪，先后天同补，扶正与祛邪兼顾。

3.5 新方组合分析

本研究由8 组核心用药组合获得4 条新方组合：处方1：仙茅、牛膝、麦芽、连翘、当归、鸡内金。方中仙茅、牛膝温补脾肾之阳气，麦芽健脾开胃，连翘散结，当归补血活血，鸡内金健胃消食。以方测证适用于脾肾阳虚证。处方2：土茯苓、穿山龙、茯苓、蒲公英、紫苏子。方中土茯苓清化浊毒，穿山龙活血通络，茯苓健脾利湿，蒲公英解毒散结，紫苏子化痰散结开郁。适用于浊毒瘀阻证。处方3：制桃仁、大黄、莪术、牡丹皮、桂枝、砂仁、白术、水蛭、炙甘草。方中大黄凉血泄热解毒，制桃仁活血祛瘀，桂枝通阳化气以助血行，水蛭、莪术逐瘀散癥结，丹皮清热活血，白术、砂仁健脾，炙甘草调和诸药。适用于瘀热蕴结证。处方4：五味子、旱莲草、枸杞、女贞子、柴胡、白芍、牡蛎、延胡索、生地、黄柏、独活、蚕茧、草果。方中旱莲草、五味子、枸杞、女贞子滋养肝肾之阴，柴胡、白芍养血柔肝，生地清热凉血，蚕茧、牡蛎散结滞，独活、草果、黄柏燥湿化浊。适用于肝肾阴虚兼湿浊内阻证。

3.6 于、孙氏学术流派治疗慢性肾衰竭的用药规律

基于上述研究结果可以看出于、孙氏学术流派代表人物治疗慢性肾衰竭时强调扶正祛邪，注重攻补兼施。①注重脾肾共重。即补肾同时注重顾护脾胃，慢性肾衰竭患者多见倦怠乏力、食少纳呆等一派脾虚之象，脾胃为后天之本，后天之气充沛则水谷精微得以化生，滋养先天，达到先后天共补之效，因此于、孙氏学术流派临证时多选用党参、白术、山药等以健脾益气，配伍木香、砂仁等行气醒脾使补而不滞，另加开胃消食之鸡内金、焦三仙等，体现了于、孙氏学术流派遣方用药时注重顾护脾胃。②扶正固本的同时，注重运用活血化瘀药。慢性肾衰竭患者肾脏病理显示肾小球系膜增生、球囊黏连以及间质纤维化等，这从中医角度来讲属于肾络有瘀，故于、孙氏流派代表人物临证时常加入活血化瘀药，意在通畅血脉，消散瘀滞，往往可达到事半功倍的效果；且现代研究表明活血类药物有改善肾脏血流状态、修复损伤的肾小球等作用［6］。③配伍利水渗湿药。慢性肾衰竭患者体内水液代谢失常，水湿潴留，因此于、孙氏学术流派用药时多配伍薏苡仁、茯苓健脾利湿，车前子利水渗湿，清除体内多余水液。

3.7 于、孙氏学术流派治疗慢性肾衰竭的学术思想总结

3.7.1 健脾益肾固其本 从整体观念出发，治病必求其本，益气扶正，使正气旺盛。于、孙氏学术流派在临床中逐渐形成了慢性肾衰竭“脾肾同补，脾肾皆重”之思想。一则重视补益先天之精气，贵在补肾填精，扶正固本；二则注重健脾和胃，脾肾共补，使正气复，则邪自散。

3.7.2 活血化瘀祛其邪 基于对慢性肾衰竭患者病因病机的认识，于、孙氏学术流派认为血瘀贯穿慢性肾衰竭的始终，故将活血化瘀辨证运用于慢性肾衰竭的各个病程阶段；扶正祛邪，补虚的同时不助邪，祛邪而又不损伤正气，使五脏六腑气血阴阳调和，正复邪消。

于、孙氏学术流派临证治疗慢性肾衰竭患者主张以健脾补肾固本培元，活血化瘀、泄浊解毒祛其标，标本兼顾；重用补益药、活血化瘀药、利湿泄浊药。