黄芪加味汤防治乳腺癌术后芳香化酶抑制剂相关骨丢失

薛 亭，瞿文超，冯佳梅，高晴倩，邵士珺，万 华

（上海中医药大学附属曙光医院乳腺科，上海 201203）

第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）是目前临床激素受体阳性的绝经状态乳腺癌患者的首选内分泌治疗药物。与他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）相比，AIs 能明显降低患者的复发风险，提高患者的无病生存期及总生存率[1-4]。但AIs 也加速了骨成分的丢失，严重影响患者生活质量和服药依从性。这种由AIs 引起的骨代谢异常、骨密度下降、全身关节酸痛、骨质疏松症和骨折风险升高等，被称为芳香化酶抑制剂相关骨丢失（aromatase inhibitor-associated bone loss，AIBL）[5]。黄芪加味汤临床用于乳腺癌术后关节酸痛、骨质疏松症的患者，是上海中医药大学附属曙光医院万华教授在多年临证中的经验总结，方选结合上海市名老中医陆德铭教授“乳癌术后方”。本研究通过随机对照的方法，探究绝经状态乳腺癌术后服用AIs 的患者应用黄芪加味汤干预治疗骨密度、骨质疏松症发生率、骨疼痛等级、生活质量评分及服药依从性评分的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016 年8 月－2019 年1 月在上海中医药大学附属曙光医院乳腺科、上海交通大学附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心就诊的乳腺癌术后应用AIs（来曲唑）行内分泌治疗的患者，共120 例，按照随机数字表分为2 组，其中治疗组59 例，对照组61例。治疗6 个月，随访发现有5 人骨密度诊断为骨质疏松症，其中治疗组2 人，对照组3 人。根据指南要求，骨质疏松症患者需使用骨代谢类药物，故此类患者终止试验，仅纳入一般资料和骨质疏松发生率数据。治疗组59 例，平均年龄（61.86±6.60）岁，平均绝经年龄（51.36±2.97）岁，体质量指数（24.48±3.43）；对照组61 例，平均年龄（61.59±6.02）岁，平均绝经年龄（51.70±3.36）岁，体质量指数（24.46±2.69）。2 组患者一般资料组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 原发性乳腺癌 经病理学检查，明确诊断为乳腺恶性上皮性肿瘤，即乳腺癌。

1.2.2 绝经后状态 参照2018 版《NCCN 乳腺癌临床实践指南》[6]：1）双侧卵巢切除术后；2）年龄≥60 岁；3）年龄＜60 岁，没有化疗或服用卵巢抑制药物闭经达12 个月以上，且卵巢刺激激素和雌二醇水平处于绝经后范围。

1.2.3 激素受体阳性 激素受体阳性是指雌激素受体/孕激素受体阳性，诊断标准参照2010《美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会乳腺癌激素受体免疫组化检测指南建议》[7]：标本经免疫组化检测示肿瘤细胞核着色的比例大于1%，则确定为阳性。

1.2.4 骨质疏松症 参照国内外骨质疏松症指南及世界卫生组织制定的骨质疏松症诊断标准[8-9]：1）正常：T 值≥-1.0 标准差（SD）；2）骨量减少：-2.5 ＜T 值＜-1.0 SD；3）骨质疏松症：T 值≤-2.5 SD；4）严重骨质疏松症：T 值≤-2.5 SD，且合并脆性骨折。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 1）临床分期为I-III 期的绝经后乳腺癌术后患者，激素受体阳性；2）术后拟接受AIs（来曲唑）治疗；3）患者的全身状态符合美国东部肿瘤协作组织制定的体能状态评分0～2 分；4）患者知情同意，愿意接受治疗观察和各项检查。

1.3.2 排除标准 1）除服用AIs，还使用其他抗肿瘤药物；2）患有其他恶性肿瘤或影响骨代谢的相关性疾病；3）经DXA 射片，CT、ECT、MRI 等并结合临床证实存在复发转移；4）骨质疏松症患者；5）伴有严重心、脑、肾等疾病者。

1.3.3 终止标准 1）随访中，患者出现了复发、转移；2）随访中，患者骨密度检测T 值≤-2.5 SD。

1.4 治疗方法 所有患者每日服用来曲唑2.5 mg，钙尔奇D（含钙元素600 mg 和VitD3125 IU，惠氏制药有限公司生产，生产批号H10950029）1 片。治疗组患者在此基础上加服黄芪加味汤（黄芪30 g，熟地黄15 g，山药15 g，山茱萸9 g，泽泻15 g），每日1 剂，早晚饭后0.5 h 温服。每6 个月为1 个疗程，观察2 个疗程。

1.5 观察指标及检测方法

1.5.1 骨密度测定 应用GE lunar 双源X 线骨密度仪分别测量治疗前及治疗6 个月、12 个月的患者第1～4腰椎（L1—L4）、股骨颈和全髋骨密度。

1.5.2 骨质疏松症发生率 分别计算治疗组和对照组治疗6 个月、12 个月的骨质疏松症发生率。

1.5.3 骨疼痛等级 采用世界卫生组织口述等级量表（VRS）进行评价[10]。0 级：无疼痛；I 级（轻度疼痛）：患者疼痛，但能忍受，不影响其正常生活和睡眠；II级（中度疼痛）：患者感到疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛药，睡眠受到干扰；III 级（重度疼痛）：疼痛剧烈，不能忍受，需用止痛剂，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经功能紊乱或被动体位。

1.5.4 生活质量评分 采用由美国结局与教育中心研制出的乳腺癌患者生活质量测定表FACT-B 量表[11-12]。分别从生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、附加关注部分测评。

1.5.5 服药依从性评分 采用Morisky 治疗依从性量表（8-item Morisky medication adherence scale，MMAS-8）[13-14]对患者进行评估。MMAS-8 量表总分为8 分，8 分为依从性高，6～8 分为依从性中等，＜6 分为依从性低。

1.6 数据处理 应用SPSS 25.0 统计学软件进行统计描述和分析。

2 结果

2.1 骨密度 经广义估计方程分析，2 组患者L1—L4、股骨颈、全髋骨密度组间Wald χ2分别为2.610、0.118、0.054，P值分别为0.106、0.732、0.816，结合秩和检验，尚不能认为2 组患者L1—L4、股骨颈、全髋骨密度在各时间点存在差异，见表1。

表1 2 组患者骨密度比较 M（MQ）

2.2 骨质疏松症发生率 治疗6 个月、12 个月，治疗组骨质疏松症发生率分别为3.39%、1.76%，对照组分别为4.91%、3.45%。经秩和检验，2 组患者治疗前、治疗6 个月、治疗12 个月骨质疏松症发生率组间差异均无统计学意义，尚不能认为2 组骨质疏松症发生率有不同，见表2。

2.3 骨疼痛等级 经秩和检验，2 组患者治疗6 月和治疗12 个月的骨疼痛等级，组间比较差异均有统计学意义，结合平均秩次，对照组骨疼痛更显著，见表3。

2.4 生活质量评分 经重复测量方差分析，球形检验W=0.748，P＜0.001，2 组的组间变异P＜0.001，差异有统计学意义，可认为生活质量评分的变化可因组别不同而发生改变。经t检验，治疗前2 组患者生活质量评分组间比较差异无统计学意义，组间均衡；治疗6 个月和治疗12 个月，组间对比差异有统计学意义，结合平均值，治疗组患者生活质量评分高于对照组，见表4。

表3 2 组患者骨疼痛等级 例（%）

表4 2 组患者生活质量评分比较

2.5 服药依从性评分 经广义估计方程分析，2 组患者服药依从性评分组间Wald χ2=3.955，P=0.047，可认为2 组患者服药依从性组间差异有统计学意义。结合秩和检验，2 组患者治疗12 个月服药依从性评分P=0.019，组间比较差异有统计学意义，根据平均秩次，认为治疗组服药依从性高于对照组，见表5。

表5 2 组患者服药依从性评分 例（%）

3 讨论

乳腺癌占全球女性肿瘤发病率的29%，且在我国呈上升趋势[15]。据上海市疾病预防控制中心2018 年公布的数据显示：上海市乳腺癌发病率为46.95/10 万，其中60%～70%患者为激素受体阳性，2/3 激素受体阳性的患者处于绝经后状态[16]。随着医学研究的进步，乳腺癌的治疗呈现多元化，术后放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等综合应用使乳腺癌患者的生存期得到了明显的延长。在乳腺癌的综合治疗中，内分泌治疗已成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。以美国国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和瑞士St1Gallen 乳腺癌会议为代表，已达成乳腺癌内分泌治疗的专家共识，将第3代AIs 作为激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的首选内分泌用药，推荐用药时间为5～10 年[17-18]。

芳香化酶属于细胞色素P450 酶复合体，存在于卵巢、肝脏等组织中，可将雄激素的A 环芳香化，促使雄烯二酮等雄激素转化为雌酮与雌二醇[19]。AIs 通过抑制芳香化酶，降低睾酮、雄烯二酮向雌酮与雌二醇转化，减少血清雌激素水平，达到治疗激素受体阳性乳腺癌的目的，但同时也破坏了骨形成和骨丢失之间的平衡，加速了骨量下降，导致骨代谢异常。多个大型研究已证实，对于激素受体的阳性的绝经后乳腺癌患者，5 年的AIs 优于5 年的TAM，但服用AIs 的骨质疏松症风险也高于TAM[1,3-4,20]，严重影响患者的生活质量及服药依从性。指南[21-22]中指出，接受AIs 治疗的乳腺癌患者应鼓励体育锻炼，并每日补充维生素D及钙剂，若患者骨密度的T 值＜-2.5 SD 则推荐双磷酸盐治疗。

在防治骨代谢异常方面，中医药具有一定的优势。中医认为人是有机的整体，“成骨”与“破骨”同阴阳对立存在，当阴阳失衡，则导致骨丢失。中医将这种骨丢失归为“骨枯”“骨痹”“骨瘘”的范畴，治疗多从“补肾”入手。万华教授通过观察临床患者症状及体征，辨证以“脾气亏虚、肝肾不足”为主，故治法以“益气健脾，滋补肝肾”以补骨。万华教授经验结合上海市名中医陆德铭教授治疗乳腺癌术后的经验方“乳癌术后方”，最终化裁黄芪加味汤：黄芪30 g，熟地黄15 g，山药15 g，山茱萸9 g，泽泻15 g。方以熟地黄、黄芪同为君药，重用黄芪，补气、生津养血；熟地黄，补血滋阴，填精益髓；臣以山药双补脾肾，既补脾气，又固肾精；山茱萸，补养肝肾，并能涩精；肾为水脏，又阴虚而火动，《医方论》有云：“有熟地黄之腻补肾水，即有泽泻之宣泄肾浊以济之”，故佐泽泻利水渗湿泄热之品，同时，泻相火保真阴。全方补中有泻，以补为主，肝脾肾三脏三阴皆补，尤以肾阴为重，且方中仅泽泻一味“泻药”，使得大量的滋补药补而不滞，动静结合。此方虽药味不多，但方小而精，其“益气健脾、滋补肝肾”的治法与骨质疏松症“脾肾亏虚”的病因病机相合。

本研究结果显示，治疗12 个月后，2 组骨密度差异无统计学意义（P＞0.05）；但治疗组骨疼痛级别明显下降，生活质量及服药依从性显著提升，差异均有统计学意义（P＜0.05）。以上研究结果提示，黄芪加味汤有降低芳香化酶抑制剂引起的骨密度下降的趋势，可有效改善AIs 带来的关节不利、晨僵、全身酸痛等临床症状，明显优化患者的生活质量，提高患者的服药依从性。本研究中，随访骨密度组间差异虽无统计学意义，但治疗组骨密度较对照组有下降缓慢趋势，推测可能因骨密度变化缓慢，随访时间短，未出现明显差异，故本课题将继续随访，进一步观察黄芪加味汤对骨密度的影响，为指导临床用药提供依据。