二十五味珊瑚丸治疗脑梗死30例临床观察

江西省于都县中医院，江西 于都 342300

二十五味珊瑚丸是传统藏药的经典方剂，具有开窍通络、镇静安神、改善神经营养、修复神经病变的功能，是藏医治疗白脉病和癫痫的传统验方[1]。现代研究发现，二十五珊瑚丸治疗脑梗死疗效显著，能显著减少局灶性脑缺血大鼠梗死灶、减轻脑水肿、抑制氧化应激反应，对缺血脑组织有一定保护作用[2-6]，但其临床研究甚少，且二十五味珊瑚丸含有多种重金属原料，而重金属对心肝肾脏器均具有一定蓄积性，但临床上尚未见其对肝肾功能的影响的报道[7-8]。本研究在动物实验研究的基础上，观察二十五味珊瑚丸治疗脑梗死的临床疗效及其对血脂、尿酸、同型半胱氨酸水平的影响，探讨其对脑梗死的可能作用机制，并通过观察其对肝肾功能、心肌酶谱的影响，评价其短期应用的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月至2019年5月按随机数字表法将收集的60例患者，分为对照组、治疗组各30例。治疗组男性19例，女性11例，年龄(63.5±9.9)岁，病程(8.4±3.3)d；对照组男性13例，女性17例，年龄(62.9 ±11.9)岁，病程(7.7±2.7)d。两组间一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 脑梗死诊断标准参照2014年中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中关于脑梗死的诊断[9]，并经头颅CT或磁共振成像(MRI)检查确诊。

1.3 纳入标准 ①符合脑梗死诊断标准并发病时间大于6h者；②发病时间大于6h且神志清楚者，NIHSS评分小于9分；③愿意配合本研究实施,同意抽静脉血并配合治疗者。

1.4 排除标准 ①发病时间小于6h；②神志昏迷者，NIHSS评分大于9分；③合并有急性心肌梗死、心肌炎、风湿性心脏病、严重心律失常的患者；④合并有肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；⑤不同意抽肘静脉血检查者；⑥不符合纳入标准或资料不全等影响判断者。

1.5 剔除标准 ①不按要求服药者；②中途无法继续随访者；③试验中途拒绝继续治疗者；④试验中出现意外，无法继续按试验设计继续治疗者。

1.6 治疗方法 对照组采用西医基础治疗：阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，批号：J20130078)100mg，每日1次；硫酸氢氯吡格雷片(乐普药业股份有限公司，批号：国药准字H20123116)75mg，每日1次；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，批号：国药准字H20051408)40mg，每日1次；川芎嗪(哈尔滨三联药业股份有限公司，批号：H20030553)120mg，每日1次，胞磷胆碱钠(天津生物化学制药有限公司，批号：国药准字H19993444)0.5g，每日1次；依达拉奉(南京先声东元制药有限公司，批号：国药准字H20031342)30mg，每日2次。治疗组在对照组基础上加用二十五味珊瑚丸(西藏金珠雅砻藏药有限责任公司，批准文号：国药准字Z54020104)1g，每日1次。

1.7 NIHSS评分评定及血生化测定 入院当天立由专人评定NIHSS评分，对符合脑梗死诊断标准的患者在入院后第2天空腹采取静脉血测定血脂、肝肾功能、心肌酶谱等并送检验科由专人经东芝全自动生化仪测定，总胆固醇检测采用总胆固醇检测试剂盒(酶法)(重庆中元生物技术有限公司，批号：170801)，甘油三酯检测采用甘油三酯检测试剂盒(美康生物科技股份有限公司，批号：170621102))；高密度脂蛋白检测采用高密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒(酶法)(重庆中元生物技术有限公司，批号：170601)；低密度脂蛋白检测采用低密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒(酶法)(重庆中元生物技术有限公司，批号：170801)；尿酸检测采用尿酸检测试剂盒(酶法)(浙江伊利康生物技术有限公司，批号170402)；ALT检测采用丙氨酸氨基转移酶检测试剂盒(酶法)(重庆中元生物技术有限公司，批号：170701)；AST检测采用天冬氨酸氨基转移酶检测试剂盒(酶法)(重庆中元生物技术有限公司，批号：171201)；CK采用肌酸激酶检测试剂盒(速率法)(重庆中元生物技术有限公司，批号：170801)；CK-MB检测采用肌酸激酶同工酶测定试剂盒(免疫抑制法)(四川新建康成生物股份有限公司，批号：0717081)；BUN检测采用尿酸检测试剂盒(美康生物科技股份有限公司，批号：170912101)；CRR检测采用肌酐测定试剂盒(肌氨酸氧化酶法，批号：0718141)；检测方法均参照说明书经东芝全自动生化检测仪测定；治疗21d后空腹再次抽血复查血脂、肝肾功能、心肌酶谱等，并行NIHSS评分。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS评分比较 对照组NIHSS评分减少的有9例，增加的有4例，NIHSS评分不变的17例；治疗组减少的有21例，增加的有2例，NIHSS评分不变的7例。对照组治疗前后NIHSS功能评分变化差异无统计学意义(P>0.05);治疗组治疗后NIHSS功能评分较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，治疗后NIHSS评分明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS功能评分比较(分，

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗前后TCHO、TG、HDL-C、LDL-C、同型半胱氨酸(HCY)、UA水平比较 对照组TCHO、LDL-C、HDL-C水平治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗前后TG、HCY、UA水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗组治疗前后TCHO、LDL-C、TG、UA水平差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗前后高密度脂蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)，与对照组相比，治疗组治疗后TG水平降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别 TCHO TG HDL-C LDL-C HCY UA 治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4.71±1.004.05±0.92*1.98±1.221.72±0.841.11±0.301.18±0.35*2.76±0.902.28±0.64*10.98±8.268.82±3.53362.00±89.06338.06±69.65治疗组4.91±0.944.20±0.84*1.99±0.931.38±0.33*#1.07±0.271.14±0.242.96±0.652.22±0.51*10.79±6.489.21±5.10369.50±90.08324.86±62.30*

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组治疗前后ALT、AST、CK、CKMB、BUN、CRR水平比较 治疗组谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、尿素氮(BUN)治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)，肌酐(CRE)差异无统计学意义(P>0.05)；对照组CKMB治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)，AST、ALT、CK、BUN、CRE治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，治疗组治疗后ALT、AST、CK、CKMB、BUN水平有所升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

组别 ALT AST CK CKMB BUN CRE 治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组21.20±8.9221.60±9.1623.17±7.0223.07±5.8977.07±30.5975.77±30.3016.90±4.6920.03±6.74*4.69±1.284.55±0.9871.15±19.3471.41±14.35治疗组22.57±13.6526.27±15.08*24.33±10.8928.13±13.21*98.73±54.9682.60±32.33*17.33±9.0421.30±9.42*4.64±1.134.98±1.28*73.80±28.4671.90±20.71

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

3 讨论

缺血性脑血管疾病主要是由于脑血供障碍，脑细胞功能丧失而引起的一系列神经系统功能障碍性疾病。在脑中风事件中，有80%是由脑缺血造成中风后神经功能缺失及死亡[10]。研究显示，我国心脑血管病发病率为世界第二,每年新发脑卒中病人120～180/10万，年患病率250/10万,死亡率122.4/10万，居城乡居民各类死因第二位。存活者中约3/4有不同程度的劳动能力丧失，其中重度致残者约占40%以上[11]。脑缺血性疾病主要病理过程为由血栓形成等因素引起血流减少，局部缺血性坏死，最终导致功能丧失[12-13]。

二十五味珊瑚丸成方于公元十八世纪，由著名藏医药学家帝玛·格西单增彭措研制，载于公元十九世纪藏医药学家迷旁·朗杰加措编著的《集药利乐库》中，该书记载了本处方的配方及功能主治，并沿用至今，方中珊瑚、珍珠、磁石、朱砂等镇心安神；麝香、藏菖蒲醒脑开窍；红花、木香行气活血；葫芦、脑石利水消肿；丁香、草乌止痛，具有开穷、通络、止痛之功效，适用于“白脉病”，神志不清，身体麻木，头晕目弦，血压不调，头痛，癫痫及各种神经性疼痛，对脑部神经血管病变具有较好的疗效。笔者研究发现二十五味珊瑚丸能显著降低脑梗死患者的NIHSS评分，具有较好的临床疗效；与先前临床研究发现，二十五味珊瑚丸在脑梗死、偏头痛、癫痫、眩晕、高血压、肺热咳嗽、神经根型颈椎病、带状疱疹、腰肌筋膜炎、膝关节创伤性滑膜炎的临床治疗中具有较好的疗效[1,14-18]，研究结论基本一致，但先前研究均局限于临床疗效评估，未见其对NIHSS评分的影响报道。NIHSS功能评分是美国国立研究院研究设立的脑卒中患者的评分量表，能准确反应患者症状严重程度及预后情况，因此通过比较治疗前后的NIHSS评分比较发现，二十五味珊瑚丸对脑梗塞患者治疗效果确切；动物实验研究发现二十五味珊瑚丸可抑制衰老模型大鼠海马锥体细胞的衰老变性和星形胶质细胞GFAP的表达而减轻神经元和星形胶质细胞的损伤[19-20]；而YING等[5]通过对血样和组织样品中入血成分的测定发现β-细辛醚是最主要的入血及入脑成分；此外，以塔拉乌头胺为代表的乌头类生物碱以及羟基红花黄色素、甘草酸在体内吸收的量也较高；这些成分大多都有神经保护作用，因此认为这些成分是二十五味珊瑚丸神经保护作用的重要物质基础。但其方中的细辛醚、木香烃内酯和去氧木香内酯虽然都是重要的药效物质，但也有一定的毒性，所以要避免大量服用二十五味珊瑚丸，以免产生肝毒性和基因毒性；二十五味珊珊瑚丸各提取液在高浓度下的细胞毒性来自于木香烃内酯和去氧木香内酯；各主要药效成分的测定结果显示，甘草酸、木香烃内酯、去氧木香内酯和羟基红花黄色素可以抑制NF-κB的升高，显示出一定的抗炎活性，从而可以有效地减少神经细胞在缺血再灌注时的炎症损伤[5]。二十五味珊瑚丸中含有大量的矿物药，而铁棒锤、朱砂是剧毒药材，其毒性成分酯型生物碱和硫化汞，而二十五味珊瑚丸对小鼠急性毒性及长期毒性研究发现，二十五味珊瑚丸具有一定的肝肾毒性[7]，且汞在肾脏和肝脏可能有一定蓄积性，铅在心脏可能有一定蓄积性[8]，因此二十五味珊瑚丸虽然临床疗效显著，但其安全性仍有待进一步阐述。在临床应用中，ALT、AST升高是肝脏损伤的最敏感指标，而CK、CKMB升高能早期反应心肌损害，CRE、BUN常用于肾功能的检测，其升高反应了肾功能损害。本研究中患者服用二十五味珊瑚丸21d后，血中AST、ALT、CK、BUN、CRE水平治疗前后存在统计学差异，但治疗前后治疗组与对照组不存在统计学差异，表明二十五味珊瑚丸治疗前后的心肝肾功能存在一定损害，但其损害不一定与二十五味珊瑚丸相关，适合临床应用，但仍需留意肝肾功能情况。

研究表明，动脉粥样硬化是脑血管疾病的主要原因[21]；而血脂可通过各种机制引起全身各处的动脉粥样硬化，其可作用于大中动脉，引起脑动脉粥样硬化引发一系列急慢性脑血管病，因此，尽早检测血脂水平、并有效的降低血脂，可预防脑血管病的发生。临床认为低密度脂蛋白、甘油三酯升高能加速动脉粥样硬化进程，而高密度脂蛋白则能与低密度脂蛋白作用相反，具有保护血管的作用，而脑卒中与HCY水平呈正相关。本研究发现二十五味珊瑚丸能显著降低血中总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，与对照组相比，治疗组甘油三酯水平明显降低，其可能通过调节血脂干预脑动脉硬化进程。中国人因动脉粥样硬化引发的卒中占缺血性脑血管病的35%左右，而缺血性脑血管病患者颅内脑动脉狭窄发生率可高达80.7%[21]。本研究表明二十五味珊瑚丸对脑梗死患者脑梗死患者的初步作用机制可能与降低总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯，提高高密度脂蛋白有关。