当归补血汤联合贝那普利对糖尿病肾病患者肾功能及RBP4、HbA1C含量变化的影响

尚源融，徐家云，尚向娜

(河南科技大学第一附属医院，河南 洛阳 471000)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(Diabetes mellitus, DM)最常见的微血管并发症之一，其病势缠绵病程较长[1]。目前能有效治疗DN的药物较少，并且治疗耗时，给大多数家庭和社会带来了沉重的经济负担。贝那普利为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，可选择性阻断肾脏局部肾素-血管紧张素系统，有改善肾小球滤过率的作用，从而保护肾脏，但血管紧张素转化酶抑制剂都存在干咳、头痛、眩晕、低血压、皮疹、恶心、腹泻等不良反应，其中在所致干咳发生率中，贝那普利为1.2%[2]。当归补血汤中大剂量黄芪可以起到改善近端肾小管基底膜不均质增生等作用，并且双向调节血糖、抗血小板聚集以及减少尿蛋白，改善微循环降低血液黏稠度的作用，改善糖脂代谢[3]。目前关于当归补血汤联合贝那普利治疗DN报道较少，两者是否有协同治疗治疗作用尚不明确，本研究也将探讨当归补血汤联合贝那普利对DN患者肾功能、视黄醇结合蛋白4(Retinol binding protein 4,RBP4)、糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin,HbA1C)含量变化的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

经我院医学伦理委员会批准，将我院肾内科2017年9月—2019年3月收治的120例DN患者随机分为对照组(60例)和观察组(60例)，所有患者均为2型糖尿病患者。观察组男性患者34例，女性患者26例；年龄(60.34±4.80)岁；DM病程(8.89±1.43)年；DN病程(14.42±4.68)个月。对照组男性患者29例，女性患者31例；年龄(63.68±5.13)岁；DM病程(9.02±1.58)年，DN病程(16.57±5.32)个月。两组患者临床性别、年龄、病程等一般资料比较没有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1)符合中华医学会糖尿病学分会制定《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》[4]中DN相关诊断要求,以多饮、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜等为主要症状；2)均为持续性蛋白尿>0.5 g/d，尿量正常；3)可耐受本次治疗药物；4)患者签署知情同意书。

1.3 排除标准

1)1型糖尿病及妊娠期糖尿病；2)其他原因引起蛋白尿的慢性肾炎患者；3)并发恶性肿瘤的患者；4)严重糖尿病、血糖不能控制或合并糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷；5)药物所致肾损伤。

1.4 治疗方法

两组患者入院后均进行糖尿病常规治疗，根据患者血糖水平，口服降糖药或皮下注射胰岛素保证血糖水平平衡。

对照组口服盐酸二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371 ，20片/盒，0.85 g/片)0.85 g/次，3次/d；贝那普利(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20043648，14片/盒，10 mg/片)10 mg/d；伴有高血压高血脂患者给予降压、降脂治疗，适当进行体育锻炼及健康宣讲。

观察组在对照组基础上给予当归补血汤治疗。组方：黄芪30 g，当归6 g。脾虚明显者加党参20 g，白术15 g，茯苓15 g；肝肾阴虚者加当归15 g，女贞子15 g；肾阳虚者加巴戟天20 g，仙茅15 g，肉桂15 g；气虚者加党参20 g，麦冬15 g，五味子15 g；瘀血明显者加桃仁20 g，红花15 g。水煎400 mL(200 mL/袋)，早晚温服，每日1剂，连续治疗4周。

1.5 临床疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]拟定。显效：临床症状消失，肾功能指标明显改善，尿蛋白已恢复正常(定量≤400 mg/24 h)；有效：临床症状有所改善，肾功能指标改善，尿蛋白下降≥2/3；无效：临床症状未见改善或有所加重者为无效。

总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分

使用中医证候积分量表，对患者症状进行评估，量表包含倦怠乏力、胁肋胀痛、口苦、口淡、口腻、腹胀、自汗、脘闷等23个方面。采用自身对照的方法，症状轻度为1分，中度为2分，重度为3分。中医证候积分越高，症状越严重。

1.6.2 肾功能指标

于治疗前后清晨空腹抽取静脉血5.0 mL，3 500 r/min离心10 min，离心后去上清液，采用AU2700全自动生化分析仪(美国贝克曼奥林帕斯有限公司)，检测血清同型半胱氨酸(Homocystenine, Hcy)、血肌酐(Serum creatinine, Scr)、尿素氮(Urea nitrogen, BUN)水平。

1.6.3 RBP4、HbA1C水平

于治疗前后清晨空腹抽取静脉血5.0 mL，3 500 r/min离心10 min，离心后去上清液，采用酶联免疫吸附法检测RBP4，采用AU2700全自动生化分析仪检测HbA1c水平。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的总有效率为93.33%；对照组的总有效率为78.33%。观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

注：*为校正后卡方值;与对照组比较，△P<0.05。

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较

观察组治疗前中医证候积分(39.14±1.84)分和对照组治疗前中医证候积分(38.91±1.89)分比较，无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组中医证候总积分显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组治疗后中医证候积分(17.98±1.96)分显著低于对照组(24.24±2.13)(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后SCr、BUN、Hcy结果比较。

治疗前观察组和对照组SCr、BUN、Hcy水平无显著性差异(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后观察组和对照组SCr、BUN、Hcy水平均显著低于治疗前降低(P<0.05)，且治疗后观察组SCr、BUN、Hcy水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4 两组患者治疗前后RBP4、HbA1C水平比较

治疗前观察组和对照组RBP4、HbA1C水平均无显著性差异(P>0.05)；治疗后观察组和对照组RBP4、HbA1C水平显著低于治疗前(P<0.05)，治疗后观察组RBP4、HbA1C水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后SCr、BUN、Hcy和中医证候评分比较

注：与本组治疗前相比，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05。

表3 两组患者治疗前后RBP4、HbA1C水平比较

注：与本组治疗前相比，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05。

3 讨论

长期高血糖的DM患者可能多个脏器功能障碍，其中微血管病变是其主要病理原因，随着病情发展可出现动脉粥样硬化大血管病变[6]。DN患者肾脏小血管和肾小球有明显病变，而肾脏小血管和肾小球病变则可导致蛋白尿排泄和滤过发生异常，因此患者DN患者临床表现为持续蛋白尿或水肿等临床症状，病情继续恶化会导致肾衰竭，也是DM患者致残致死的重要因素。

本研究便采用当归补血汤联合贝那普利作为观察组，临床总有效率显著高于对照组，提示使用本方可以有效减少蛋白尿，显著改善患者临床症状。在两组患者治疗前后中医证候积分比较中，观察组治疗后中医证候积分显著低于对照组。

中医学认为，DN属于“消渴病”范畴，主要原因为患者消渴日久，阴损及阳，阳虚寒凝，故而行不畅所致瘀血阻络[7]。毒邪产生与DM的病机密切相关，毒邪流注肾经，气化失司，精微失摄，下注尿液，可见尿糖、蛋白尿。DN基本病机为虚、瘀、浊，治法以补虚、活血通络以辅温阳泻浊为主，虚实兼顾、标本同治[8]，观察组采用当归补血汤联合治疗可有效改善患者气虚状态，在一定程度上有利于纠正DN糖代谢紊乱，抑制肾脏肥大，进而通过减少糖基化产物的形成来从而减少蛋白尿的排出，也可能与减少糖基化产物的形成有关。方中黄芪补血行气，以补生血之源，配以当归益血，载气血上行。《药性歌诀》中记载，黄芪入药，为强壮剂，具有壮脾胃、益正气、排脓止痛、活血医危的功效[9]。对气虚脱肛、子官脱垂、气虚内伤、四肢无力、表虚自汗、脾虚泄泻、精神萎靡、体虚多汗、浮肿及痈疽等疾病疗效显著。党参在《纲目拾遗》中载有益肺气，治肺虚的功效，专入血分，清而兼补，有活血祛瘀的作用[10]。当归补血汤可减少DN患者蛋白尿，改善血糖，但对肾功能无明显影响。

在本研究中，单用贝那普利治疗的对照组Scr、BUN及Hcy水平虽显著低于治疗前，但显著高于观察组，说明当归补血汤联合贝那普利治疗后，与单药治疗相比，肾功能改善效果更好。Scr是人体肌肉代谢产物，主要由肾小球滤过排出体外，BUN属于蛋白质代谢的最终产物，在肾小球损害严重，一般肾小球滤过率降低50%以上时，BUN和Scr浓度才会明显升高[11-12]。高水平 的Hcy高水平可影响肾小球基底膜和肾脏内皮功能，导致肾小球内压增高，肾小球升高滤过率升高，最终出现蛋白尿。临床研究发现，当归补血汤可通过抑制高糖条件下逆转基底膜增厚、系膜细胞增殖，修复肾小球屏障以及降低通透性达到能改善肾功能，减少蛋白排出的目的，可能是与降低高糖条件下系膜细胞增殖及其中NF-кB蛋白表达的增加，抑制了高糖条件下逆转基底膜增厚、系膜细胞增殖，修复肾小球屏障以及降低肾小球基底膜通透性有关[13]。当归补血汤联合贝那普利组可以更显著改善DN患者肾功能，黄芪不仅具有降低血脂、血糖以及蛋白尿的作用，对血糖还呈现出双向调节趋势，可以调节免疫，减轻血液高凝所致肾小球伤害，从而保护基底膜电荷屏障和机械屏障，较少蛋白尿的排泄[14]。

本研究显示，观察组RBP4、HbA1c水平均显著低于对照组，且治疗后观察组大部分患者RBP4、HbA1c水平改善明显。这可能与当归补血汤联合贝那普利治疗时，调节患者血糖、保护肾小管及肾小球有关。尿RBP4可鉴别肾小管或肾小球损害，是作为DN早期诊断的特异性标志物。据文献报道[15-16]，在高血压病和DM发生肾脏显形病变早期，RBP早于尿素、肌酐和尿微量白蛋白尿给予提示。HbA1c能够反映过去3个月内血糖控制的平均水平，不受单次血糖变化的影响，因此，可以全面了解过去一段时间的血糖控制水平[17-19]。目前我国HbA1c的控制标准定为6.5%以下，若HbA1c含量大于9%时，则说明患者存在持续性高血糖，血液黏稠度升高，可导致微血管灌流不足及组织细胞缺氧，从而损伤机体内皮细胞，出现蛋白尿，该指标与尿RBP4一同作为DN早期诊断指标[20]。

综上所述，当归补血汤联合贝那普利治疗DN患者相较于单药治疗，能够较好控制DN患者的临床症状，改善患者的肾功能，值得临床推广。