SGLT2抑制剂对肾脏作用机制的研究进展

冀颖 于磊

010059 呼和浩特，内蒙古医科大学研究生学院(冀颖)；010017 呼和浩特，内蒙古自治区人民医院肾内科(冀颖，于磊)

截止2016年，全球由于糖尿病导致的慢性肾脏病(CKD)造成残疾调整寿命年(DALYs)近1 500万的损失，比前10年增加了25%[1]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制剂是近几年新研制出的抑制肾小管葡萄糖重吸收的靶点治疗药物，近期研究发现SGLT2抑制剂(SGLT2 inhibitors，SGLT-2i)除了能够有效降低血糖外，对肾脏还有额外的保护作用，然而其具体机制尚不清楚。本综述重点介绍近几年应用于临床的SGLT-2i在肾脏保护效应的潜在机制，并阐述使用这些药物可能导致肾损伤的风险及未来研究热点。

一、肾脏对糖尿病患者葡萄糖代谢的影响

肾脏是维持血糖平衡的关键器官之一，一方面体内约20%内源性葡萄糖在肾皮质产生，参与了葡萄糖的代谢[2]。另一方面，血液中的葡萄糖可自由通过肾小球滤过膜，经由肾小管上钠-葡萄糖转运蛋白(SGLTs)和易化扩散葡萄糖转运蛋白(GLUTs)被重吸收[3]。正常人每天由肾小球滤过的葡萄糖含量约为180 g/d(125 mg/min)，远低于肾小管葡萄糖最大重吸收能力(TmG)(约为540 g/d，即375 mg/min)。而糖尿病患者肾小球滤过的葡萄糖增多，诱导肾小管细胞SGLTs表达增加并提高糖摄入能力[4]，最终患者的肾糖阈和TmG水平均升高，肾脏重吸收葡萄糖的能力增加，进一步促进了高血糖的发展[5]。

二、SGLT2抑制剂的降糖机制及应用现状

肾脏中的SGLTs有两种，分别为SGLT1和SGLT2，经肾小球滤过的葡萄糖有90%由近曲小管S1段低亲和力、高容量的SGLT2重吸收，剩余10%经近端肾小管S3段高亲和力的SGLT1重吸收[3]。SGLT-2i可通过特异抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，使多余葡萄糖通过尿液排出，以达到降低血糖的效果。2012年以来上市的SGLT2抑制剂有卡格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、埃格列净等[6]。2017年达格列净、卡格列净和恩格列净陆续在中国上市。目前SGLT-2i对肾脏作用的循证医学证据主要来自近期的几项临床试验[7]：包括针对降糖药的心血管风险开展的心血管结局试验(CVOT)、恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究、达格列净的DECLARE-TIMI 58研究、卡格列净的心血管评估研究(CANVAS)和肾脏评估研究(CANVAS-R)以及刚刚发表的侧重卡格列净的肾脏结局研究(CREDENCE)。

EMPA-REG OUTCOME研究是一项在全球42个国家590个医疗中心开展的随机双盲、安慰剂对照研究，共纳入7 020例具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者[年龄≥18岁，体质量指数≤45 kg/m2，估算肾小球滤过率(eGFR)≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]；在为期2周的开放标签安慰剂导入期后，患者在原有降糖治疗基础上随机接受每日1次恩格列净10 mg、25 mg或安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂相比，恩格列净治疗使肾脏复合终点(包括进展至大量蛋白尿、肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡)风险下降39%，其中肌酐倍增风险降低44%[8]。

DECLARE-TIMI 58研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入17 160例具有多种心血管危险因素或已确诊心血管疾病的2型糖尿病患者(糖化血红蛋白介于6.5%～12%，合并动脉粥样硬化性心血管病危险因素或诊断为该类疾病，同时肌酐清除率≥60 mL/min)，所有患者被随机分入达格列净组(10 mg/d)或安慰剂组[9]。与其他两项研究相比，DECLARE研究纳入的受试者中有更大比例的正常eGFR的T2DM患者，即基线人群肾功能更好，同时肾脏复合终点也被作为研究的次要终点之一，结果显示，相比安慰剂，达格列净可使肾脏复合终点[eGFR下降≥40%至<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1、终末期肾病或因肾脏疾病死亡]风险下降47%[9]。

CANVAS研究为一组大规模随机、双盲、安慰剂对照试验，包括心血管评估CANVAS和肾脏评估CANVAS-R研究，共纳入了10 142例患有2型糖尿病和高心血疾病风险的受试者[年龄≥30岁且已有心血管疾病，或年龄≥50岁且具有至少2个心血管事件危险因素，同时eGFR>30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，受试者被随机分配到卡格列净组和安慰剂组；研究结果显示了卡格列净组患者心血管和肾脏双获益，与安慰剂相比，卡格列净治疗显著降低尿素肌酐清除率达6年，蛋白尿进展风险下降27%，蛋白尿分级逆转概率增加70%，肾脏复合终点(肌酐倍增、终末期肾病或因肾脏疾病死亡)风险下降47%[10]。

虽然上述结果支持了卡格列净的肾脏保护作用，但仍需更多的研究数据来确定卡格列净对肾衰竭的影响。CREDENCE研究是首个观察降糖药治疗对2型糖尿病合并CKD患者肾脏结局影响的多中心、随机、双盲对照临床研究。共纳入4 401例合并CKD的成年T2DM患者[eGFR 30～90 mL·min-1·(1.73 m2)-1、UACR 300～5 000 mg/g]，在标准治疗基础上，以1∶1比例随机接受卡格列净100 mg/d(n=2 202)或安慰剂(n=2 199)治疗，其中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)达到每日最大耐受剂量；2019年，CREDENCE研究由于提前达到了预设疗效终点结束试验，研究结果显示：与安慰剂相比，卡格列净降低肾脏复合硬终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点)风险达30%，其中降低终末期肾病风险达32%，降低肾脏复合终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的复合终点)风险达34%，降低透析、肾脏移植或肾脏死亡风险达28%[11]。

虽然SGLT-2i对肾脏结局影响有不同的研究结果，但是均提示SGLT-2i可延缓延缓肾病进程。鉴于以上研究成果，在2019年ADA指南中，对于合并CKD的2型糖尿病患者，推荐使用有研究证据显示可降低肾病进展风险、心血管事件风险的SGLT-2i(C级)。2019年《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》明确推荐，SGLT-2i具有降糖以外的肾脏以及其他脏器的保护作用，糖尿病肾脏病患者使用二甲双胍后血糖不达标，可优选SGLT-2i(A级)。

三、SGLT2i的肾脏保护作用机制

通过上述临床随机对照研究发现，SGLT-2i不仅降糖疗效好，且表现出了明显的肾脏保护作用。SGLT-2i可发挥降糖作用以外独立的肾脏保护作用，考虑与此类药物独特的作用机制密不可分。近期研究发现，SGLT-2i通过多种途径发挥肾脏长期的保护，这些机制可能在上述研究中起到了重要作用，现重点阐述以下几种主要的作用机制。

1.通过降糖作用保护肾脏 糖尿病患者肾小球滤过的葡萄糖增多，肾小管在高血糖情况下可导致细胞因子表达增加、炎症反应和纤维化，微循环不能进行正常的物质交换，细胞因而缺氧、缺血出现损伤甚至凋亡，即产生所谓的“高糖毒性”[3]。一项对4 585例糖尿病患者前瞻性研究显示，糖化血红蛋白每降低1%，微血管并发症风险就降低37%[12]。多项动物试验中发现SGLT-2i仅在血糖水平得到有效改善时才能显示出肾脏保护作用[13-14]，而目前所有的SGLT-2i都能显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白，即使伴有肾脏病变的患者仍然有明显的降糖作用。Heerspink等[15]对1 450例2型糖尿病患者分别使用卡格列净100、300 mg并与格列美脲6～8 mg进行对照，1年后患者糖化血红蛋白分别下降0.81%、0.82%、0.93%，2年后糖化血红蛋白分别下降0.55%、0.65%、0.74%。Cherney等[16]汇总分析发现，服用恩格列净25 mg 24周后，CKD 1期、2期、3期和4期的这几个亚组较对照组糖化血红蛋白分别下降了0.84%、0.60%、0.38%和0.04%，在CKD 4期时与对照组比较差异无统计学意义。然而，Vallon等[17]进一步发现，与SGLT-2i降糖程度相似的药物并无其类似的长期肾脏保护效应。因此，SGLT-2i还可通过降低血糖以外的其他机制发挥长期肾脏保护作用。

2.改善血液动力学假说 高血糖状态时，由于高表达的SGLT2增加近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，导致到达远端肾小管致密斑的钠离子减少，引起入球小动脉扩张。因此，肾小球呈现高灌注、高内压及高滤过[5]。SGLT-2i可降低肾灌注、肾小球内压、改善高滤过，从而恢复管球反馈机制。以恩格列净为例，在1型糖尿病患者中研究发现，恩格列净可使伴有肾脏高灌注的患者GFR降低33 mL·min-1·(1.73 m2)-1，并伴有血浆一氧化氮、肾脏有效血流量的减少和肾脏血管阻力的增加[7]。Fioretto等[18]发现达格列净可显著降低CKD患者的蛋白尿排泄率。此外，尿白蛋白/肌酐比(UACR)是肾脏损伤和进展的标志物[19]，肾小球内压降低后通过肾小球滤过膜的蛋白减少，降低UACR，从而起到保护肾功能的作用。Wanner[20]和Cherney等[21]研究均发现，恩格列净能降低糖尿病肾病患者UACR，并降低患者的肾脏替代治疗发生率。CREDENCE研究的终点结果也证实，卡格列净可降低UACR达31%，延缓eGFR下降每年达2.74 mL·min-1·(1.73 m2)-1。由此推断，SGLT2抑制剂可能通过改善血液动力学来降低终末期肾病风险[11]。

3.降血压假说 高血压是CKD的独立危险因素，并且与CKD的进展速度密切相关[21]。Merovci等[3]研究表明，SGLT-2i可将收缩压平均降低11.9 mmHg，与其他常规降压药物联合使用时也能取得比较满意的降压效果。随后一项52周Ⅲ期临床试验证实，服用卡格列净、恩格列净和达格列净均能稳定降低CKD患者的血压[22]。SGLT-2i的降压确切机制尚未完全阐明，但Meta分析表明，SGLT-2i抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制了钠离子的重吸收，通过排钠利尿作用降低患者的收缩压和舒张压，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低动脉硬化程度，从而达到降压效果[23]。

4.通过降低尿酸保护肾脏 尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代谢的产物[24]，人体65%～75%的UA经由肾脏排泄。一项超过25年包括177 570例患者的队列研究证明了高UA与终末期肾病之间的独立关联性[25]。李晖云等[26]提出高UA和CKD发病率相关，随后YAN等[27]通过对中国2型糖尿病肾病横断面研究也证实这一点。国内外学者通过Meta分析进一步评估了降UA治疗对肾脏转归的影响，结果显示降低尿酸可延缓了CKD进展[28-29]。SGLT-2i可显著降低UA水平，以卡格列净为例，相较于安慰剂(降低0.6 mg/dL，约9.5%)，卡格列净降低血清UA水平为1.9 mg/dL(降低23.3%)[23]。由此推测，SGLT-2i可能通过降低UA发挥对肾功能的有益作用。

5.燃料假说 酮体是脂肪酸在肝脏的线粒体中氧化分解的中间产物乙酰乙酸、β-羟基丁酸及丙酮的总和。Bolinder等[30]发现SGLT-2i可促进脂质分解和脂肪酸氧化过程。在热量测定试验发现，在不改变整体能量消耗的前提下，伊格列净可促进脂肪酸代替葡萄糖来提供能量[31]。与SGLT-2i相关的酮体生成增加可能会影响肾脏疾病的演变，改善肾脏疾病的预后。一方面，肾小管的所有区域都能够代谢酮体，β-羟基丁酸作为有效的能量底物，降低肾耗氧量(QO2)，改善肾脏缺氧状态[32]。另一方面，β-羟基丁酸作为内源性的生物活性小分子可抑制氧化应激和炎症损伤，从而保护肾脏[33]。

6.改善肾脏缺氧 近端小管重吸收大量水、有机溶质和电解质，这些过程均是氧依赖性。缺氧导致肾小管细胞损伤，炎性细胞因子分泌和纤维化，进而减少促红细胞生成素(EPO)的产生，形成恶性循环[7]。Layton等[34]在大鼠研究中发现，由于SGLT-2i减少钠重吸收，导致肾髓质中SGLT-1对钠重吸收的增加，增加肾髓质耗氧量。肾髓质中的缺氧一方面可以刺激EPO从皮质髓质边缘的间质细胞释放；另一方面可能导致缺氧诱导因子的激活，随后EPO产生增加[35]。随后有学者发现，糖尿病患者eGFR增加，近端小管细胞重吸收活动增加，继而QO2增加，SGLT-2i可通过降低GFR直接降低耗氧量[36]。EMPA-REG OUTCOME试验中观察到的恩格列净使血细胞比容升高证实了上述假说，增加的EPO除了改善氧合作用外还可能表现出直接的肾脏保护作用，例如预防足细胞损伤，改善内皮功能以及减少氧化应激和炎症性纤维化[7]。

7.通过改善血脂异常保护肾脏 大量研究表明，CKD患者普遍存在脂质代谢紊乱[35]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是血脂代谢紊乱的重要指标之一，也是动脉粥样硬化的独立危险因素。LDL-C分成大浮力(LB)和小密度(SD)两种[23]，SD LDL-C颗粒更具致动脉粥样硬化性，且增加LB LDL-C可减少SD LDL-C。多位学者提出达格列净降低血浆三酰甘油(TG)和增加高密度脂蛋白，但也增加LDL-C[3，37]。随后有学者深入研究发现[38]，达格列净和伊格列净可降低或不影响LDL-C水平，但明显降低SD LDL-C和TG。最近日本一项研究证实，伊格列净降低SD LDL-C的同时增加LDL粒径[39]。由此推断，SGLT-2i可通过降低SD LDL-C和TG保护肾脏。除此之外，Packer等[40]提出SGLT-2i可以促进内脏脂肪组织分解，减少瘦素的分泌，从而减轻瘦素对心脏和肾脏的不利作用，包括钠潴留和肾脏炎症和纤维化。

8.抑制肾脏中的钠-氢交换蛋白 钠-氢交换蛋白(NHE)是一类离子转运泵蛋白家族[23]，通过交换细胞内H+与胞外Na+维持细胞中电解质及酸碱平衡的稳态，肾脏包含NHE1和NHE3两种亚型。体外研究证明高糖环境下NHE1在近端小管细胞中过度表达，抑制NHE1能显著保护高糖导致的血管内皮细胞损伤[36]。针对NHE抑制剂卡利博来德(cariporide)的试验也表明，抑制NHE1可以明显改善糖基化终产物诱导的氧化应激状态，防止肾小球纤维化[41]。Liu等[42]证实血管紧张素Ⅱ是肾脏NHE的主要刺激物。因此，SGLT-2i可通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制，降低肾脏中NHE的表达和活性，减少超滤并减弱相关的纤维化和增殖作用，达到肾脏保护的效果。

四、SGLT2抑制剂的不良反应

SGLT2抑制剂整体来说应用的安全性较高，但其不良反应仍需要重视。首先，SGLT-2i有泌尿生殖系感染、糖尿病酮症酸中毒、外周血管疾病、骨折、致癌作用等风险[3]。其次，最近美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库的分析表明，与其他药物相比，SGLT-2i可能与急性肾衰竭增加有关[36]。然而Nadkarni等[43]针对SGLT-2i的倾向性匹配分析表明，SGLT-2i治疗不会增加急性肾损伤的风险。因此，需要更多的研究来证实SGLT-2i应用与急性肾衰竭的相关性。值得注意的是，SGLT-2i诱导的高尿酸尿症可能导致肾小管内的UA结晶沉积，引发相关肾毒性[26]。此外，由于SGLT-2i可增加肾脏髓质能量消耗和髓质缺氧，与NSAID、钙调神经磷酸酶抑制剂、甘露醇、两性霉素以及放射性对比剂介质的药物合用时，这种情况可能恶化。因此，建议尽量避免SGLT-2i与上述药物合用。

五、展望

SGLT2抑制剂作为一种新型药物，目前的临床试验结果显示此类药物可减少糖尿病患者发生心脏和肾脏终点事件的风险。当前研究热点是能否将SGLT-2抑制剂用于非糖尿病CKD患者和终末期肾衰竭。Komoroski[44]等基于健康志愿者的研究表明，高剂量SGLT-2抑制剂诱发低血糖的风险极低，表明SGLT-2抑制剂可以用于非糖尿病患者。现在至少有25项关于SGLT-2抑制剂的临床试验在ClinicalTrial.gov上注册，这些即将进行的研究以及即将完成的研究将为我们提供进一步的线索，为临床医师提供更多更有力的循证证据，指导临床实践。