小柴胡汤加味对肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者HBsAg定量的影响

冯 珍 陈莉熔 何倩丹 徐国良

据WHO报道，全球约 1/3 人口感染乙型肝炎病毒(HBV)，每年约有 65万人死于 HBV 感染相关性疾病。其死亡人数中，我国占 50%[1，2]。使HBV复制得到最大限度的长期抑制，减轻肝脏炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭及其他并发症的发生是目前慢性乙型肝炎的治疗目标，而达到 HBsAg血清学转换是抗病毒治疗最理想的目标，其次是达到HBeAg 血清学转换和维持低水平的病毒载量。目前慢性乙型肝炎治疗中，出现HBsAg 转阴率低、停药后易复发、易产生耐药性和长期使用不良反应多等缺点，而中医药治疗 CHB 历史长，疗效肯定，且不良反应，故中医药联合抗病毒药治疗慢性乙肝成为了新趋势。本研究通过观察肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者服用小柴胡汤加味联合恩替卡韦治疗前后HBsAg定量水平的变化，以进一步了解小柴胡汤加味对肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者HBsAg定量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年 1月—2019 年6月本院肝病科住院及门诊患者60例。将患者随机分为对照组(30例)和观察组(30例)。2组患者性别、年龄等基本资料比较，差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组患者基本资料比较 (例，

1.2 纳入与排除标准纳入标准:①符合慢性乙型肝炎诊断标准[3]； HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20 000 IU/ml；HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2 000 IU/ml；ALT持续升高≥2×ULN，≤10×ULN。②符合中医辨证为肝郁脾虚证[4]。排除标准：①合并有其他肝炎病毒感染、HIV感染、酒精性肝病、脂肪性肝炎、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病患者；②有肝硬化失代偿期、肝癌、其他恶性肿瘤病史者；③患有严重的全身性疾病或自身免疫学疾病、乳酸性酸中毒、肾功能不全者；④有计划妊娠患者、妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法对照组患者给予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 mg，批准文号：国药准字H20052237)0.5 mg，口服，每晚1次。观察组患者在对照组基础上口服中药汤剂小柴胡汤加味(党参 15 g，法半夏 10 g，黄芩 15 g，炙甘草 10 g，大枣10 g，生姜 10 g，丹参 10 g，白花蛇舌草 20 g，上药水煎，日1剂，温服，每日2次)。中药饮片由佛山市高明区中医院中药房提供。2组疗程为24周。

1.4 观察指标观察2组患者治疗前后中医证候积分[4]、HBsAg定量、ALT、TBIL、HBV DNA及不良反应发生情况。

1.5 疗效判定标准

1.5.1 西医疗效判定标准参照2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，根据患者的病毒学应答情况拟定：①病毒学应答：治疗过程中，血清HBV DNA低于检测值下限。②部分病毒学应答：依从性良好的核苷酸类药物(NAs)抗病毒治疗患者，治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度﹥2log10IU/ml，但仍可以检测到。③原发性无应答：依从性良好的NAs治疗患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度<1 log10IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度<2 log10IU/ml。

1.5.2 中医证候疗效判定标准参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》[4]拟定：临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。疗效评定采用尼莫地平法：(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较治疗前，2组中医证候积分评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组中医证候积分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 (例，

2.2 2组患者治疗前后HBsAg定量比较治疗前，2组HBsAg定量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组HBsAg定量明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后HBsAg定量比较 (例，

2.3 2组患者治疗前后ALT、TBIL、HBV DNA比较治疗前，2组ALT、TBIL、HBV DNA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者ALT、TBIL、HBV DNA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后ALT、TBIL、HBV DNA比较 (例，

2.4 2组患者西医疗效比较2组治疗后西医疗效比较，观察组病毒学应答率为86.67%，对照组病毒学应答率为80.00%，2组比较差异无显著性意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗后西医疗效比较 (例，%)

2.5 2组患者中医疗效比较2组治疗后中医疗效比较，观察组总有效率为96.67%，对照组总有效率为80.00%，2组比较差异有显著性意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗后中医疗效比较 (例，%)

2.6 不良反应2组患者治疗期间均未见不良反应发生。

3 讨论

HBV持续活跃的复制是全球范围内慢性肝炎、肝硬化和肝癌的首要原因[5]，故积极有效的抗HBV治疗的意义重大。核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素是目前抗HBV治疗主要的方式，而评价抗病毒治疗应答的指标主要有HBV DNA及ccc DNA。在HBV DNA 低于PCR 检测下限的 CHB 患者仍存在病毒的活动性，故HBV DNA检测有一定局限性。而ccc DNA最能直接反映肝细胞的病毒载量，但受检测技术限制，仅在极少数医院开展。有研究证实[6-10]，cccDNA指导的HBsAg抗原的合成是一个相对独立的过程，肝内cccDNA水平和血清中HBsAg水平具有更好的相关性，这提示采用HBsAg水平检测替代肝脏cccDNA水平检测的可能性。在近期的研究中，也证实了HBsAg定量可预测疾病进展，特别在HBV DNA水平低的患者中更有预测价值[11]。因此，HBsAg定量动态监测能较好地对预测治疗后应答并调整治疗方案[12，13]，HBsAg定量越低，反映肝细胞内的病毒清除率越高，故本研究将HBsAg作为研究对象和疗效指标。

中医认为大多数慢性乙型肝炎患者病机复杂，证候多相兼夹。麻晓慧、周小军等[14，15]研究发现慢乙肝患者存在明显的免疫功能紊乱，尤以肝郁脾虚型为著。李伟林教授[16]认为邪发少阳是CHB肝郁脾虚型的实质。从中医病机来看，他认为慢性乙型肝炎患者多在婴幼期感染HBV，此时稚阳未生稚阴未长，病邪直入伏于足太阴脾经和足厥阴肝经，患者处于相对稳定的免疫耐受期，随着稚阴渐充稚阳渐长，达到一定程度后脏邪还腑、阴病出阳，从而出现一系列肝炎活动的表现而进入免疫清除期，病邪从厥阴或太阴而出，发于少阳或阳明。小柴胡汤是《伤寒论》少阳病的主方，其主要方证表现为：往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食，心烦喜呕，脉弦等，与CHB肝郁脾虚证患者的临床症状和体征极为相符，故运用小柴胡汤治疗CHB是方证相对的。此外，多项研究表明[17-19]，小柴胡汤具有双向免疫调节、护肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化的药理作用，故可用于治疗慢性乙型肝炎。

本研究使用小柴胡汤加味，方由党参、法半夏、黄芩、丹参、白花蛇舌草、炙甘草、大枣、生姜组成，方中柴胡苦、辛寒，善调达肝气，疏利少阳气机，少阳为全身气机之枢纽，少阳畅则诸气畅；黄芩苦寒，清热解毒祛湿；法半夏温燥，除湿降逆，和胃顺气，与柴胡升降相配，调畅气机；党参、甘草益气健脾，培土固本，“知肝传脾”，实脾可先安未受邪之地。丹参活血化瘀软肝；白花蛇舌草清热解毒祛湿；姜枣调和脾胃。全方寒温并用、升降相配、攻补兼施、气血同调，共奏疏肝健脾、扶正祛邪之效。

在本研究结果显示，2组治疗后ALT、TBIL、HBV DNA及病毒学应答率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示恩替卡韦抗病毒效果强，故2组患者中HBV DNA均得到有效抑制，肝脏炎症指标均得到明显改善。2组治疗后中医证候积分及中医临床疗效比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示小柴胡汤加味能明显改善肝郁脾虚证慢性乙型肝炎患者的临床症状，降低HBsAg定量。该方为进一步提高HBsAg转阴率及防止停药后复发提供新的思路，但由于本研究观察时间较短及收集病例数较少，该方对HBsAg的影响作用值得深入研究及探讨。