中草药在防治新型冠状病毒肺炎中的应用

李 煊，许子贤，明艳林*

(1.福建省亚热带植物研究所／福建省亚热带植物生理生化重点实验室，福建 厦门 361006；2.厦门华侨亚热带植物引种园／厦门市植物引种检疫与植物源产物重点实验室，福建 厦门 361002；3.华侨大学化工学院，福建 厦门 361021；4.厦门市海沧保生青草药传习中心，福建 厦门 361028)

新型冠状病毒(SARS-CoV-2，之前被称为2019-nCoV)是引发新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)的新毒株。2020年2月11日，世界卫生组织将新型冠状病毒肺炎正式命名为COVID-19。由于该病毒传染性强，以及早期对病毒的认知不足和人类活动全球化趋势，导致疫情发展迅速，严重威胁人类生命安全、日常生活及社会生产活动。截至 2020年 4月 19日，我国累计确诊COVID-19病例84223例，累计死亡4642人，海外累计确诊224万例以上，死亡超过15万例。研究表明，SARS-CoV-2是继HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV后发现的第七种人类冠状病毒，血管紧张素转换酶2(ACE2)和SARS-CoV-2 3CL是该病毒防治的重要靶点，参与病毒入侵宿主细胞及细胞内复制过程[1—4]。作为一种全新的人类冠状病毒，其未知性对早期防治工作造成一定的影响，但我们仍可以借鉴重症急性呼吸综合征(SARS)以及其他传染病的防治经验。我国作为最早防治COVID-19的国家之一，采取隔离、消杀、个人防护、中医药治疗、中西药结合治疗等及时有效的措施，特别是在当前缺乏特效药及疫苗的情况下[5]，中草药的应用对 COVID-19防治发挥了重要作用。中草药具有抗炎、抗病毒、增强免疫等功效，自古以来在疫病防治中就有应用[6—7]。中医治疗贯穿COVID-19防治全程，相关中草药、方剂、中成药的应用视患者病情(轻型、普通型、重型、危重型)、体质、当地气候等情况而定，患者整体治愈率达90%以上，治疗效果良好。根据不同患者的临床症状(发烧发热、咳嗽、呼吸困难、炎症等)，常用清热解毒、解表祛邪、健脾除湿、止咳化痰、补虚等类型中草药，如黄芩、连翘、金银花、甘草等[8—9]。其中槲皮素、山奈酚、异鼠李素、黄芩素等为有效活性成分，在抗病毒、抗炎、免疫调节等方面发挥着重要作用，有效地减轻了患者病症，提高患者生存率[10—14]。

1 新型冠状病毒

SARS-CoV-2是一种包膜正义ssRNA病毒，基因组全长29.9 kb，结构上主要包括16个非结构蛋白(NSP)、刺突糖蛋白S、包膜蛋白E、膜蛋白M和核衣壳蛋白 N，电镜观测下呈现圆形或椭圆形，直径60～140 nm[15—16]。蝙蝠是多种冠状病毒的天然宿主，基因组测序及其分析结果表明，蝙蝠可能是SARS-CoV-2的天然宿主，基因序列同一性达 96%以上，而中间宿主仍有待进一步研究确认[17]。目前了解的SARS-CoV-2传染方式主要通过飞沫、气溶胶、直接接触传播，病毒潜伏期约5 d，易感人群主要为高龄男性和患有基础疾病或免疫机能低下者，感染后患者主要表现为发热、发烧、乏力、咳嗽等症状，严重者伴有呼吸困难和低血氧症，也可引发肠道、肝脏肾脏、神经系统等疾病[1,18—19]。新冠病毒具有高传染性、致病性，类似于SARS、甲型H1N1流感等急性传染病。相比于 SARS、甲型 H1N1流感，COVID-19传染性更强，在潜伏期就具有较强的传染性。张荣强等[20]比较发现，新冠肺炎较H1N1疫情传播速度更快，死亡率更高，表明此次病毒危害更严重，必须加速遏制疫情发展。已知SARS-CoV-2刺突S糖蛋白可与ACE2受体结合，且这种结合亲和力超过SARS-CoV的结合亲和力10倍以上，也使得SARS-CoV-2比SARS-CoV更易于在人际间传播[1—3]。肺泡上皮细胞存在较多的ACE2蛋白，SARS-CoV-2在进入肺泡上皮细胞后，病毒复制将引起机体内免疫应答，过多的细胞因子产生最终形成细胞因子风暴进而引发炎症，这是导致肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭甚至死亡的重要原因[21]。此外，SARS-CoV-2 3CL水解酶是参与SARS-CoV-2复制的主要蛋白酶，可能是治疗COVID-19的另一个有效靶向[4]。

SARS-CoV-2病毒学研究提供了大量潜在的药物靶标，据报道瑞德西韦成功地治疗了美国首例COVID-19患者[22]。瑞德西韦是一种核苷类似物，通过抑制RNA聚合酶合成核酸起到抗病毒效果，针对SARS-CoV-2具有强大的体外活性，但尚未获得美国食品和药物管理局批准[23]。氯喹类药物也有望成为治疗SARS-CoV-2的有效药物，氯喹被认为是安全有效的，氯喹可以降低患者体内病毒载量，抑制肺炎恶化[24—27]。在中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx)有 20种以上新冠病毒药物试验建议使用氯喹类药物。其他抗病毒药物诸如伊维菌素[28]、洛匹那韦/利托那韦[29]、阿比多尔[30]等也可能具有潜在的治疗效果，但需要更多的实验证实。事实上，考虑到SARS-CoV-2具有冠状病毒的相似性，以往应对 SARS-CoV和MERS-CoV的防治经验可以提供一些方法与借鉴，但由于该冠状病毒出现时间较短，相关研究及药物测试仍需经历较长的时间。

2 COVID-19的中医药疗法

中医根植于我国传统文化，在传染病防治方面积累了数千年的经验，在COVID-19防疫抗疫过程中，中医药治疗发挥了重要作用。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》将COVID-19分期分型为寒湿郁肺证、湿热蕴肺证、湿毒郁肺证、寒湿阻肺证、疫毒闭肺证、气营两燔证、内闭外脱证、肺脾气虚证。此次疫情中，中医药可以全疗程全方位地发挥作用，特别是在改善患者临床症状方面，对于提高患者存活率有重大意义。对于轻型普通型患者，中医药治疗可以改善症状，缩短病程，对于重型、危重型患者可以抑制炎症因子、稳定血氧饱和度、减少呼吸支持，对于恢复期患者可以扶正化瘀、加快康复进程。

2.1 COVID-19的中医药学认知

COVID-19在中医中属于“疫病”的范畴，病位在肺部，其病机主要由外邪入体(SARS-CoV-2感染)，正气不足(人体免疫功能下降)引发，后期涉及机体失衡(过激的炎症反应-细胞因子风暴)、脏腑功能失调(心、肾、消化系统等功能异常)致使病情进一步恶化[31]。各研究者对病机主要特点的认知稍有差异，但大体符合“湿、热、毒、瘀、虚”[32—33]。一些学者从“三因制宜”的角度分析COVID-19病因，因时因地因人对病因及治疗方案进行解析，认为发病时令相同，发生于冬季，发展于冬春交替及春季，病性存在一定的相似性；受不同地域及气候条件影响，各地区病机、症型及治疗方案有所差别，例如温湿地区早期症候多表现为“温、湿、热、毒”，适于清热解毒、健脾化湿，北方则主要以“寒、湿、风、毒”为特点，适于祛风散寒、化湿解毒；此外，不同人群体质不同，应有针对性合理用药选方，体虚则补，体壮则避免补益过度，不同症期也应有不同的疗法[34—35]。

2.2 COVID-19中医药防治

在COVID-19防治中，中医药主要发挥清热解毒、补气活血、清肺化痰、调节免疫等效果[36—37]。网络药理学研究表明，COVID-19防治高频药物为化痰止咳平喘药、利水渗湿药、补虚药，以平性和寒性药为主，药味以苦味药为主，多归于肺经。黄芩、连翘、射干、藿香、白豆蔻、木通、滑石、茵陈、甘草、川贝母等为常见用药[8]。诸如清肺排毒汤[38]、小柴胡汤[39]、麻杏石甘汤[40]、达原饮[10]等中药方剂的应用均起到良好的防治效果。当然，中医药疗法在防治COVID-19中也存在不足之处，如对病毒的直接作用往往不如西药，中药方剂成分复杂，特效成分及作用机制难以解析。

2.2.1 COVID-19预防方剂

《黄帝内经》中言“上医治未病，中医治欲病，下医治已病”，未病先防体现了疾病预防的理念。史鸣飞等[9]研究发现，COVID-19预防方剂中使用的药物性味以温、平为主，药味以甘、苦为主，多归于肺、脾经；使用频次靠前的药物依次为黄芪、防风、甘草、白术、金银花、陈皮、苍术、藿香、桔梗、连翘，亦是预防方剂中核心处方药物，以补虚、清热、化湿为主。马丽娟等[41]研究发现，“防风、白术和黄芪”主要通过干预多种氨基酸代谢、嘌呤代谢等基础途径发挥预防作用，“藿香和苍术”除基础代谢外还通过参与炎症因子调节发挥预防治疗作用。倪立强等[42]汇总了102种COVID-19预防方剂和17种其他方案，涵盖了口服方剂、食疗、香囊佩戴、熏蒸等中医防疫常用手段，其中口服预防处方中最为典型的方剂为玉屏风散加减，中成药则包括连花清瘟胶囊、金花清感颗粒等，分层分析显示黄芪、金银花在各类预防方剂中出现频次最高，值得在预防用药中予以关注。但是，连花清瘟胶囊与金花清感颗粒性味偏寒凉，若本身有畏寒肢冷、阳气不足诸症，则当慎用。

2.2.2 COVID-19治疗方剂

针对COVID-19确诊病例，根据患者临床治疗期不同分型，选用不同方剂进行救治，改善患者症状。其中，清肺排毒汤为通用型方剂，网络药理学研究揭示了清肺排毒汤治疗COVID-19的有效成分为槲皮素、木犀草素、柚皮素、山奈酚、黄芩素等，具有调控机体代谢、免疫、炎症反应等生理作用[43]。国际权威杂志《柳叶刀》指出，COVID-19的发展和细胞因子风暴息息相关，炎症与免疫的调节在COVID-19治疗中至关重要[21]。网络药理学研究揭示了藿朴夏苓汤可能通过多靶点、多通路从炎症反应、免疫调节等方面发挥治疗作用，筛选出潜在的活性成分包括黄芩素、β-谷甾醇、槲皮素等，预测的作用靶点为IL-6、TNF、MAPK1等[44]。藿香正气方剂源于宋代《太平惠民和剂局方》，有理气和中、恢复气机、化湿泄浊等作用，在COVID-19预防和早期治疗中有良好的效果。霍志鹏等[45]认为，藿香正气针对 COVID-19“湿毒疫”有潜在炎症抑制、病毒抑制作用，同时在COVID-19治疗方案中也被国家卫健委和多个省市推荐使用。宣肺败毒汤对轻型和普通型COVID-19患者有较好的疗效，可明显减轻患者临床症状，其主要作用靶标与病毒感染、免疫炎症相关，提示其治疗有助于减轻病发后炎症因子风暴及增强免疫力[46]。针对SARS-CoV-2潜在靶点的研究分析表明，小柴胡汤适用于 COVID-19早期治疗，方剂中存在12种抗新冠病毒活性成分，其中黄芩素、7-甲氧基-2-甲基异黄酮、芒柄花黄素可抑制病毒与ACE2结合，从而发挥阻断病毒入侵的作用；柴胡皂苷A、柴胡皂苷B2、柴胡皂苷D、甘草酸、β-胡萝卜素、黄连碱可与SARS-CoV-2 3CL水解蛋白酶结合，从而抑制病毒复制；马兜铃酰胺可结合病毒PL蛋白抑制病毒复制；槲皮素、山奈酚对这3个蛋白都有结合[47]。刘静等[48]通过网络药理学以及COVID-19潜在靶点(3CL水解蛋白酶、ACE2)分子对接分析了柴胡桂枝干姜汤干预轻型COVID-19的有效成分、关键靶标及信号通路，预测得到潜在有效成分柴胡皂苷A、柴胡皂苷D及过氧麦角固醇可通过调控免疫、炎症因子、细胞凋亡等过程治疗 COVID-19。张宏亮等[49]研究发现，加减麻杏石甘汤在治疗重症新冠肺炎患者时主要通过作用于病毒感染、炎症反应及免疫调节相关通路，其潜在的活性成分分别为槲皮素、山奈酚、汉黄芩素、柚皮素和尼泊尔鸢尾异黄酮。补气活血类中药适宜重型、危重型及恢复期补虚应用，张依倩等[50]研究表明，补气活血中药诸如复方丹参滴丸、生脉丹参饮、芪参益气滴丸、生脉注射液、黄芪注射液等，在预防和治疗COVID-19患者低血氧症、改善肺部纤维化方面可能具有潜在效果，其作用机制可能与抗氧化及炎症因子调节有关，但相关临床研究尚显不足，仍有待进一步研究。当前，中医药治疗贯穿COVID-19治疗各期，配合其他临床治疗方法，例如常规的呼吸支持、抗病毒治疗、一般治疗方法等。中草药的应用在治疗中取得良好效果，但对于其有效成分、靶向和机制上的解析尚需更多的研究。

表1汇总了在防治COVID-19中效果较好、认知度较高的中医药方剂、中成药及其组分，其他COVID-19治疗方案中使用的中医药方剂及中成药可参考国家卫建委及各地区公布的COVID-19诊疗方案。

3 COVID-19防治中的重要中草药

3.1 清热解毒类

3.1.1 黄芩

黄芩是唇形科黄芩属植物黄芩(Scutellaria baicalensis)的干燥根，味苦，性寒，归肺、脾、胆、大肠、小肠经，为常用的清热燥湿中药，具有清热解毒、凉血止血、除热安胎等功效。陈灵等[8]分析了875例COVID-19中医药治疗用药规律，其中黄芩为组方中最常用的药物，典型应用如清肺排毒汤、达原饮、小柴胡汤等方剂及中成药。黄芩素可能是黄芩治疗COVID-19的主要活性成分。黄芩素可与SARS-CoV-2 3CL水解酶对接，且具有较强的结合性[10]，意味着黄芩素可能在抑制病毒复制上发挥潜在的作用。以往的研究表明，黄芩素具有抗炎、抗病毒、免疫调节、治疗肺纤维化等作用[60—62]，在COVID-19的治疗中可能也发挥着相应的作用。

表1 用于COVID-19防治的经典中医药方剂、中成药及其组方中草药Table 1 Classical Chinese medicine prescriptions, Chinese patent medicines and their constituent and Chinese herbal medicines for the prevention and treatment of COVID-19

3.1.2 生石膏

石膏是天然硫酸盐类矿石，主要含有结晶水硫酸钙(CaSO4·2H2O)，味辛、甘，性大寒，归肺、胃经，为常用的清热泻火中药，具有清热泻火、除烦止渴、收敛生肌等功效。在COVID-19诊疗方案推荐方剂中较多使用了生石膏，生石膏常与麻黄、杏仁、甘草等同用治肺热咳喘[63]，在清肺排毒汤、藿朴夏苓汤等方剂中均可见其配伍应用。生石膏在COVID-19治疗中的应用与其退热抗炎作用有关，但其作用机制仍有待研究[64]。

3.1.3 金银花

金银花是忍冬科忍冬属植物忍冬(Lonicerajaponica)的干燥花蕾，味甘，性寒，归肺、心、胃经，为常用的清热解毒中药，具有清热解毒、疏散风热等功效。金银花也是COVID-19防治方剂中的常用药，在连花清瘟胶囊、金花清感颗粒、银翘解毒合剂[65]中有典型应用。金银花含丰富的挥发油、黄酮类、有机酸等成分，现代药理学研究表明，金银花具有抗菌、抗病毒、消炎解热、调节免疫等功效[66]。刘嘉等[67]研究发现，黄芩-金银花药对在COVID-19防治中可能是通过有效成分槲皮素、木犀草素、山柰酚、黄芩素、豆甾醇、汉黄芩素、β-谷甾醇等调节 AGE-RAGE、IL-17、TNF等信号通路发挥抗炎、抗病毒，保护肺、肝、心血管等作用。

3.2 解表祛邪类

3.2.1 麻黄

麻黄是麻黄科麻黄属植物麻黄(Ephedra sinica)、木贼麻黄(Ephedra equisetina)或中麻黄(Ephedra intermedia)的草质茎，味辛、微苦，性温，归肺、膀胱经，为常用发散风寒中药，具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿等功效。麻黄在清肺排毒汤、麻杏石甘汤、金花清感颗粒等方剂和中成药中均有应用，常与杏仁、石膏、黄芩等同用治疗咳嗽、外感风寒等症。李彦志等[68]从“湿邪”的角度探讨中医药防治COVID-19的作用机制，发现麻黄含有槲皮素、山奈酚、柚皮素、木犀草素等活性成分，这些成分不仅能与SARS-CoV-2 3CL水解酶、ACE2结合，还参与抗炎、抗病毒、调节免疫等过程。

3.2.2 柴胡

柴胡是伞形科柴胡属植物柴胡(Bupleurum chinense)或狭叶柴胡(Bupleurum scorzonerifolium)的根，味苦，性微寒，归肝、胆经，为常用的发散风热中药，具有和解退热、疏肝解郁、升举阳气等功效。柴胡在清肺排毒汤、小柴胡汤、疏风解毒胶囊等方剂及中成药中均有应用。柴胡主要的抗病毒成分包括槲皮素、山奈酚、异鼠李素，其他活性成分如β-谷甾醇可能在止咳祛痰、抗炎及保护肺损伤等方面发挥作用[11—12,43]。

3.2.3 连翘

连翘是木犀科连翘属灌木连翘(Forsythia suspensa)的果实，味苦，性微寒，归肺、心、小肠经，为常用的清热解毒中药，具有清热解毒、消痈散疖、疏散风热等功效。连翘是COVID-19治疗的常见药物，典型应用如疏风解毒胶囊、金花清感颗粒、麻杏石甘汤合银翘散加减等方剂及中成药。槲皮素、山奈酚是连翘的主要活性成分，槲皮素可与SARS-CoV-2 3CL水解酶及ACE2结合发挥新冠病毒防治作用，山奈酚可与SARS-CoV-2 3CL水解酶结合[10—11,14]。此外，槲皮素和山奈酚也具有广泛的药理活性，槲皮素通过抑制MAPK信号通路减轻小鼠肺炎及组织损伤[69]；槲皮素可以抑制甲Ⅰ型流感病毒在小鼠体内的复制，减轻肺部炎症[70]。山奈酚可通过抑制IL-6、TNF-α的表达，抑制NF-κB、MAPK通路降低小鼠放射性肺炎[71]。连翘中穗花双黄酮与SARS-CoV-2 3CL水解酶也具有较强的结合能力，提示其可能具有抑制病毒复制的作用[72]。

3.3 健脾除湿类

3.3.1 苍术

苍术是菊科苍术属植物茅苍术(Atractylodes lancea)或北苍术(Atractylodes chinensis)等的根茎，味辛、苦，性温，归脾、胃经，为常用的芳香化湿中药，具有燥湿健脾、祛风湿等功效。苍术在COVID-19防治方剂中均有应用，李慧等[73]筛选得到苍术中 9个潜在的活性化合物，其中主要活性化合物为汉黄芩素和乙酰氧基苍术酮，可能通过癌症通路、PI3K-Akt信号通路、TNF信号通路等多个通路作用于RELA、PIK3CG、TNF、IL-6、BCL-2等多个靶点发挥治疗COVID-19的作用。杨璐平等[74]对麻黄-苍术药对的分析表明，麻黄中的槲皮素、山奈酚、木犀草素和苍术中的汉黄芩素等参与到 PTGS1、PTGS2、PIK3CG、TNF、DPP4等靶点调控，起到抗病毒、抑菌退热、止咳化痰、免疫调节等作用，从而达到治疗COVID-19的效果。

3.3.2 藿香

藿香是是唇形科藿香属植物广藿香(Pogostemon cablin)或藿香(Agastache rugosa)的地上部分，味辛，性微寒，归脾、胃、肺经，为常用的芳香化湿中药，具有化湿、解暑、止呕等功效。藿香在COVID-19预防和治疗中均为常见应用。在预防方剂中藿香主要应用于口服处方和香囊填料，新冠肺炎诊疗方案中推荐藿香正气各种产品(胶囊、丸、水、口服液)、连花清瘟胶囊作为医学观察期应用中成药[42]。治疗方剂的典型应用如清肺排毒汤、藿香正气口服液等[52,54]。槲皮素和尼泊尔鸢尾异黄酮是藿香所含潜在的活性成分，具有抗炎、抗病毒等生理活性[44—55]。

3.4 补气活血类

甘草是COVID-19防治方剂中常用的补气活血类药材，它是豆科甘草属植物甘草(Glycyrrhiza uralensis)的根茎，味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，为常用的补虚中药，具有益气补中、清热解毒、祛痰止咳等功效。甘草也是COVID-19治疗方剂及中成药中常用中药，甘草和黄芩常与金银花、连翘、苦杏仁构成药物核心组合[75]。甘草中有较多的抗病毒活性成分，包括槲皮素、山奈酚、异鼠李素、粗毛甘草素、甘草查尔酮A、甘草查尔酮B、柚皮素、芒柄花黄素等[11]。沈浮等[13]研究表明，粗毛甘草素C、甘草查尔酮B与SARS-CoV-2 3CL水解酶有较好的对接活性，槲皮素、柚皮素、异鼠李素、芒柄花黄素、甘草查尔酮A、甘草查尔酮 B、粗毛甘草素C可与ACE2受体进行对接。邓燕君等[52]研究发现，异鼠李素能与SARS-CoV-2 3CL水解酶对接，且结合活性较高。此外，甘草甜素可有效抑制SARS相关冠状病毒的体外复制[76]，据预测甘草甜素也具有结合ACE2的能力，具有潜在的抗COVID-19效应[77—78]。

4 展望

COVID-19作为2019年12月突发性公共卫生健康问题受到社会各界的极大关注。我国是这次疫情早期防控的主战场，在这场疫情防卫战中，我国适时合理地运用了中医药疗法，通过近3个月的连续奋战取得可喜的治疗效果，也验证了我国传统中医文化的精髓与价值。但值得注意的是，作为一种突发的新型肺炎传染病，其防治工作远未结束，中草药在其治疗中的应用还有更多值得挖掘之处，特别是要保持对3CL水解酶和ACE2靶点有作用效果的药用植物活性成分以及对SARS有抗病毒作用的药用植物及其活性成分的关注。另外，鉴于目前COVID-19防治方剂的有效成分中黄酮类化合物占比更高，提示该类化合物可能具有更好的应用价值，值得关注。例如柑橘类水果(橙皮素)[79]、草质素、野漆树苷、大蓟苷[80]、肉桂、丁子香花[81]、鱼腥草、龙胆、山药、决明子等[82]可能都具有潜在的新冠病毒防治作用，值得进一步研究。

致 谢：衷心感谢厦门市园林植物园陈恒彬高级农艺师和福建省亚热带植物研究所童庆宣高级工程师在文章撰写过程中给予的悉心指导。