肺放线菌病一例并文献复习

张丽艳 邵艳梅 程兆忠 张雪娟

1青岛大学附属医院全科医学科266000;2青岛大学附属医院呼吸与危重医学科266000

通信作者：张雪娟,Email:dzhangxue@126.com

肺放线菌病是由放线菌感染引起的慢性化脓性肉芽肿性炎。近年来广谱抗生素的滥用、免疫抑制剂的大量应用、各种体内合成材料置入、肿瘤放化疗技术的广泛应用等促使放线菌机会感染上升。随着气管镜技术、CT 引导下经皮肺穿刺、病理学检查等的运用及成熟,更多的放线菌病被识别,肺放线菌病的个案报道呈上升趋势。本文报道1例支气管镜下肺盲检确诊的肺放线菌病患者,总结诊断及治疗经验,提高早期获取病理证据对诊断肺放线菌病的认识。同时进行文献回顾,就肺放线菌病的临床表现、影像学改变、病理诊断及治疗进行文献复习,以提高对该病的认识。

图2 65岁男性肺放线菌病患者支气管镜下表现 A：左主支气管镜下表现;B：左肺上叶支气管部分黏膜皱襞聚集;C：左肺上叶支气管管腔内分泌物

图3 65岁男性肺放线菌病患者左肺上叶前段活检组织特殊染色 A：六胺银染色 (+) ×400;B：PAS染色 (+) ×400;C：抗酸染色 (-) ×100

1 病例资料

患者男性,65岁,保安,以发热、咳嗽起病,随后出现咳黄痰及少量痰中带血,多次外院治疗(具体用药不详)后仍反复咳嗽、痰中带血,遂至青岛大学附属医院就诊。查体：浅表淋巴结未触及肿大;双肺呼吸音粗,左上肺可闻及少量湿性啰音。既往高血压病史1年,规律服药,血压控制良好。行胸部CT 增强扫描提示左上肺片状高密度影,肿瘤不除外;纵隔内多发肿大淋巴结 (图1)。支气管镜下可见左肺上叶支气管腔内部分黏膜皱襞聚集,管腔内可见黄色分泌物 (图2)。组织病理：涂片内未发现恶性肿瘤细胞,内见大量中性粒细胞(左肺上叶灌洗液涂片)。支气管黏膜呈慢性活动性炎,见少量菌团样物 (左肺上叶前段盲检)。特殊染色 (图3)：六胺银 (+),PAS (+),抗酸(-),见少量菌丝,形态倾向于放线菌。诊断为“肺放线菌病”,建议当地医院治疗。当地医院治疗半个月后患者仍感咳嗽、偶有黄痰,余无不适,为进一步就诊入院。患者入院后给予青霉素800万IU/次,每8 h 1次静滴。

图1 65岁男性肺放线菌病患者胸部增强CT (2019年1月29日)示左肺上叶占位 A：纵隔窗可见病灶内低密度暗区;B：肺窗呈片状高密度影

患者入院青霉素治疗第6天后出现反复发热,体温最高39 ℃,伴畏寒、寒战。血常规结果示白细胞、中性粒细胞不高,全血C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、降钙素原升高,血培养、多次痰培养阴性。复查胸部CT 平扫 (图4)：左肺上叶片状高密度影,较前病灶内新发多发气泡;纵隔内多发肿大淋巴结。患者复查CT 较前好转,余检查暂不支持混合感染,因患者外院使用过青霉素,不排外青霉素批号不同所致的药物热,给予试验性停用青霉素观察36 h,患者未再发热,遂更换抗生素为头孢曲松 (商品名：罗氏芬)4 g/次,1次/d静滴抗感染治疗。随后行胸部CT (图5)引导下经皮肺穿刺活检,组织病理：肺组织呈慢性炎,间质纤维组织增生,肺泡上皮增生,可见少量菌落(左肺上叶穿刺活检)。结合特殊染色结果及病史,形态符合放线菌感染。特殊染色结果同前。活检组织培养出中间普雷沃菌,加用奥硝唑抗感染。患者体温正常,再次复查胸部CT 平扫 (图6)：左肺上叶片状高密度影较前缩小,纵隔内多发肿大淋巴结。遂好转出院,嘱其口服阿莫西林胶囊0.5 g/次,3次/d,定期门诊随访。

图4 65岁男性肺放线菌病患者胸部CT 平扫 (2019年2月25日)示左肺上叶占位较前缩小,病灶内可见新发气泡 A：纵隔窗;B：肺窗

图5 65岁男性肺放线菌病患者经皮肺穿刺胸部CT 平扫(2019年3月4日)示左肺上叶占位较2019年2月25日未见明显缩小 A：纵隔窗;B：肺窗

图6 65岁男性肺放线菌病患者胸部CT 平扫 (2019年3月10日)示左肺上叶占位较2019年3月4日有所吸收 A：纵隔窗;B：肺窗

2 文献复习

以“肺放线菌病”为检索式检索中国知网数据库,检索时间从2000年1月至2019年6月,共检索到196篇文献,筛选其中具有完整临床资料的国内个案54例,加上本文报道的1例,共55例。

2.1 一般情况及临床表现 55例患者中男39例(70.9%)、女16 例 (29.1%),男女比例约为2.4∶1;年龄(50.47±12.38)岁,年龄范围20～77岁。患者表现为咳嗽50例 (90.9%)、咳痰44例(80.0%)、痰中带血20例 (36.4%)、咯血12例(21.8%)、胸痛11 例 (20.0%)、呼吸困难5例(9.1%)、发热23例(41.8%)[其中低热5例(9.1%)]、肺不张7例 (12.7%)、支气管扩张2例(3.6%)、胸腔积液7例(12.7%)等。多数患者起病原因不明,其中1例为外伤引起,2例为支气管异物所致。部分患者有口腔卫生不良、假牙、误吸、糖尿病等个人史。

2.2 实验室检查 23例患者行血常规及CRP 检查,其中血常规及CRP 升高者9例,余患者未说明血常规情况,ESR 加快11例,14例患者行肿瘤标志物检查均阴性。

2.3 影像学检查 55例患者均行肺CT 检查,病灶位于左肺上叶7 例 (12.7%),左肺下叶13 例(23.6%),左肋膈角1例(1.8%),左侧胸腔2例(3.6%),右肺上叶14 例 (25.6%),左肺中叶4例(7.3%),右肺下叶12例 (21.8%),右肺门1例(1.8%),双肺1例(1.8%)。大多表现为磨玻璃影、条索、斑片渗出、实性团块影,6 例患者CT 呈边缘毛刺等恶性表现,7例可见单侧胸腔积液,1例表现为双肺播散型小结节影。7例伴肺不张,2例伴支气管扩张表现。

2.4 病理学检查及诊断 55例患者中初诊误诊率高达74.5% (41/55),其中误诊为肺癌14例、肺癌伴转移1例、肺炎11例、肺脓肿2例、肺结核11例、支气管扩张2例,仅25.5% (14/55)患者初诊确诊。38例行支气管镜穿刺活检,大多表现为慢性炎症、黏膜充血肿胀、肉芽肿,1例呈坏死表现、4例可见新生物、1例腺体鳞化、4例管腔狭窄、3例管腔可见血液溢出、2例可见支气管异物、1例未检出病原菌,其中以支气管镜确诊19例。16例行CT 引导下肺穿刺活检,其中确诊13例;15例以手术后病理确诊;2例以痰检出硫磺颗粒确诊;2例以胸水培养确诊;1例以血培养确诊;1例以咳出物病理检查确诊;1例患者未确诊仅经验性治疗。患者从首次就诊到确诊10 d 至15 年不等。

2.5 治疗及预后 55例患者中大多患者使用大剂量青霉素单药治疗,1 440～2 400万单位/d,给药方式为静脉滴注,静脉治疗时间6 d至8周不等。9例患者起始联合治疗,9例患者为手术后未行抗生素治疗。出院后口服抗生素序贯治疗2周至2年不等。55例患者中45例患者有明确预后记录,其中34例患者达治愈,治愈率为75.6% (34/45);10例患者未治愈,其中6例病灶缩小但未完全吸收,2例遗留咳嗽、咳痰症状,2 例症状反复;1例患者死亡。

3 讨论

放线菌为放线菌属革兰阳性兼性厌氧无芽孢丝状菌,是人体正常菌群,人与人或人与动物之间无传染性[1]。当酗酒、创伤、近期手术、使用类固醇激素、人类免疫缺陷病毒感染、白血病化疗、糖尿病等危险因素或肺部基础疾病如慢性支气管炎、支气管扩张、肺气肿存在时,机体防御机制受损,放线菌感染风险增加[2-4]。Eija Könönen和Wade[1]的研究认为放线菌感染可发生于身体的各个部位,常见为颜面部 (口腔为主)、胃肠道、胸部、泌尿生殖系统,以以色列放线菌多见。其病程呈急性、亚急性或慢性[5],可促使组织坏死纤维化,形成窦道、瘘管,甚至引起脓胸、乳房软组织感染、中枢神经系统感染、骨髓炎。Zhang 等[6]对中国大陆145例原发性肺放线菌病的回顾性分析显示男性比女性易感,与当前文献复习结果相符,临床症状表现多样,如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、痰中带血等,但无明显特异性。放线菌感染时白细胞、中性粒细胞、ESR 反应性升高,甚至引起贫血[7]。本研究中血常规(白细胞、中性粒细胞)升高患者比例不高,即使出现发热,血常规仍有反应正常病例,可能与病菌暂未入血相关。有研究表明,放线菌病存在潜在的免疫抑制[8]。同时放线菌感染的影像学表现无明显特异性[9],X 线胸片最常见的为持续肺部阴影,有模仿恶性肿瘤、结核、肺脓肿、支气管扩张等疾病的影像学表现。不乏有放线菌病被误诊为肺癌、肺结核、曲霉菌感染的报道[10-12],致使患者延误诊治,造成躯体及精神创伤。

鉴于放线菌感染的特点,临床诊断困难,目前诊断主要有赖于组织病理学证据[13-14],支气管镜技术的临床运用对近肺门处占位活检有独到优势,积极早期镜下穿刺活检获取病理学证据对及早识别肺放线菌病有诊断意义。对于肺外周的占位性质不明的病变,现也有CT 引导下经皮肺穿刺活检术可协助临床明确诊断。本文文献复习显示以支气管镜确诊的患者中初次病原菌检出率高达94.7%;CT 引导下的肺穿刺活检确诊率也高达86.7%。本例患者在病因尚不明确的情况下,早期支气管镜介入+病变右上肺叶盲检+组织病理学检查,找到放线菌,早期明确诊断为患者治疗抢占了先机。此外放线菌HE染色时,可见圆形或椭圆形嗜碱性团块组织中存在嗜酸性“棒状”末端的 “硫磺颗粒”,该颗粒不只特异性存在于放线菌病中,也可见于其他疾病,如诺卡氏菌病、葡萄孢菌病,可作为早期初筛检查。因放线菌为兼性厌氧菌,标本暴露空气中超过20 min,培养结果假阴性率高,病原体鉴定成功率不到50%[8,15]。近年来新一代的测序技术不断发展,16S r RNA 基因测序广泛应用于细菌分子鉴定,DNA 热序列可快速提供序列信息;PCR、基质辅助激光离子化飞行时间质谱分析技术也逐步应用于鉴定[16-17]。

加拿大安大略省厌氧菌临床分离株的药敏研究显示纳入研究的放线菌属对青霉素无耐药性[18]。随后Steininger和Willinger[19]回顾性分析392 株放线菌的耐药情况后认为,放线菌对β-内酰胺类(包括或不包括β-内酰胺酶制剂)、四环素类、万古霉素、碳青霉烯类敏感,且敏感性几乎无太大差别;对甲硝唑的耐药基本一致,应避免使用。青霉素仍为临床首选药物,大剂量青霉素 (1 800～2 400万IU)静脉滴注治疗2～6周后,改为青霉素或阿莫西林口服6～12个月[2,20]。本研究案例中青霉素静脉使用剂量与此相仿,静脉用药时间及后续口服抗生素序贯治疗时间稍有不同。目前对放线菌病疗程无明确规定,也无数据显示长期使用抗生素会增加治愈率[15],现不少学者建议放线菌病治疗时间应个体化调整。有研究认为在患者临床和影像学表现完全消失1～2 个月后,可考虑终止治疗[6]。青霉素过敏时可选用米诺环素、克林霉素、强力霉素、红霉素(孕妇安全可用)等。对于严重感染,给予升级抗生素、碳青霉烯类或一些新型抗生素(如替吉环素)不失为恰当的选择[19]。如有反复使用青霉素且批号不同时,要注意药物热的可能性,可与本例患者一般停药观察36 h,排除其他混合感染可能时,更换抗生素或口服阿莫西林。本例患者入院后支气管镜下肺盲检组织病理见少量菌团样物,特染进一步证实为放线菌,未培养出其他菌种。3 月4 日CT 引导下肺穿刺活检组织病理、特染依旧支持肺放线菌病诊断,虽此次组织培养出中间普雷沃菌,但该菌一般不致病,药敏提示对一般低级别抗生素都敏感,在患者已使用罗氏芬的情况下不考虑存在致病性,对疾病进展无明显影响,且后续随访未再检出该菌,不考虑混合感染。考虑到合并其他厌氧菌可能,经验性使用奥硝唑,提高菌种覆盖面。由于放线菌的局部侵袭特性,临床上出现广泛病变、脓胸、窦道或瘘管形成、纵隔侵犯等时,可借助外科手段切除,术后继续抗生素治疗,手术效果佳者可适当缩短疗程[5,21]。放线菌病预后良好,大多数患者及早诊断治疗后可以痊愈,但在免疫抑制的患者中罹患侵袭性放线菌病可作为预后不良的标志[22]。本研究中患者治愈率为75.6%,较既往报道有所下降,少数患者存在遗留症状、反复发作、病灶吸收不良等情况,不除外与机体菌株耐药性相关,有待药敏实验证实。

综上所述,肺放线菌病临床罕见,误诊率及漏诊率极高,需要临床医师警惕放线菌感染可能,尽早找到组织病理学或病原学证据,及早治疗。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突