1型糖尿病胰岛自身抗体与自身免疫性甲状腺疾病的关系

解丽然,张慧慧

(1.郑州大学第五附属医院 内分泌科，河南 郑州450052；2.濮阳市第五人民医院 内一科，河南 濮阳457000)

大多数1型糖尿病(Type 1 Diabetes，T1DM)被认为是自身免疫性疾病，多种免疫反应导致了体内胰岛素分泌不足，最终引起疾病的发生[1]。新诊断的T1DM患者血清中存在多种针对β细胞的自身抗体，比较重要的有胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白质酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体(IA-2A及IA-2BA)、锌转运体8抗体(ZnT8A)等[2]。胰岛细胞自身抗体的检测可协助T1DM的诊断及糖尿病的分型，并对后续治疗有进一步的指导意义[3]。

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)与T1DM都属于自身免疫性疾病，它们之间可能具有一定的相关性。在发病机制中，二者被认为具有相同或相近的遗传易感性和免疫异常。都是由T淋巴细胞或B淋巴细胞浸润及自身抗体介导的免疫损伤，造成了特定靶器官如胰岛及甲状腺的破坏。本研究通过对本院收治的T1DM患者及同期健康对照组的胰岛自身抗体、甲状腺自身抗体及甲状腺功能的各项相关指标进行检测，探讨：①胰岛自身抗体对T1DM诊断的指导意义；②T1DM患者胰岛自身抗体与TPOAb、TGAb的相关性，以探讨其临床价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2016年7月至2019年7月期间，郑州大学第五附属医院内分泌科收治的T1DM患者80例(男44例，女35例)，平均年龄约32岁(4岁-55岁)。这些患者均按照1999年WHO诊断标准诊断为T1DM。选取同期本院的健康体检者60例作为健康对照组，年龄、性别与T1DM组相匹配，排除糖尿病家族史和其他自身免疫性疾病史，并排除心血管、脑血管及其他慢性疾病的病史。对所有入组对象进行(1)胰岛自身抗体ICA、IAA、GADA和IA-2A等相关检测；(2)进行甲状腺功能：游离甲状腺素T3(FT3)、游离甲状腺素T4(FT4)、促甲状腺激素(TSH)及甲状腺相关抗体TPOAb和TGAb等检测，未进行上述指标，即胰岛自身抗体和(或)甲状腺自身抗体的检测者排除入组。

1.2 实验室检查用ELISA法测定80例T1DM患者和60例正常人血清中的GADA、ICA、IAA和IA-2A，试剂盒购于德国欧蒙生物技术公司。采用化学发光免疫分析仪检测FT3、FT4、TSH、TPOAb及TGAb，正常值范围：FT3 2.8-6.8 pmol/L；FT4 11.5-22.7 pmol/L；TSH 0.5-5.5 μIU/ml；TPOAb:0-60 U/ml；TGAb:0-60 U/ml。本研究以FT3、FT4、TSH及TPOAb、TGAb超过正常值范围为异常。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计数资料用数(n)构成比或率(%)表示，比较采用χ2检验P<0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T1DM患者和健康对照组血清4种胰岛自身抗体的检出率比较

血清GADA、ICA、IAA和IA-2A的检出率见表1，T1DM组的检出率分别为：GADA 55.0%(44/80)，ICA 37.5%(24/80)，IAA 32.5%(26/80)，IA-2A 33.8%(27/80)，胰岛自身抗体阳性率达80．0%。T1DM组的4种血清胰岛自身抗体均高于健康对照组(P<0.01)，并且GADA的检出率高于其他3种抗体(P<0.01)，差异有统计学意义。

2.2 T1DM患者和健康对照组甲状腺功能的对比

T1DM及健康对照组甲状腺功能的结果如表2所示，T1DM组甲状腺功能异常的总体发生率为23.75%(19/80)，健康对照组的发生率为8.3%(5/60)，差异有统计学意义(P<0.05)。其中6.25%(5例)患者发生了甲状腺功能亢进，17.55%(14例)患者出现了甲状腺功能减退。

表1 T1DM患者和健康对照组血清四种胰岛自身抗体的检出率比较

表2 T1DM患者和健康对照组甲状腺功能的对比

2.3 T1DM患者和健康对照组甲状腺自身抗体检出率的对比

如表3示，T1DM患者中TPOAb、TGAb的阳性率(TPOAb阳性或/和TGAb阳性)为38.75%(31/80)，健康对照组TPOAb及TGAb的阳性率为16.67%(10/60)。T1DM组患者血清T-Ab的阳性率高于健康体检组(P<0.01) ，差异有统计学意义。

表3 T1DM患者和健康对照组甲状腺自身抗体检出率的对比

2.4 胰岛自身抗体与TGAb及TPOAb的相关性

如表4所示，GADA阳性与阴性者T-Ab阳性率分别为34.1%及11.1%(P<0.05)；ICA阳性与阴性者T-Ab阳性率分别为29.2%及17.9%(P>0.05)；IAA阳性与阴性者T-Ab阳性率分别为30.8%及11.1%(P<0.05)；IA-2A阳性与阴性者T-Ab阳性率分别为29.6%及18.9%(P>0.05)。在胰岛自身抗体阳性的患者中，T-Ab阳性率均比胰岛自身抗体阴性患者中的高，但T-Ab阳性率仅与GADA及IAA密切相关。

表4 胰岛自身抗体与TGAb及TPOAb的关系

3 讨论

T1DM被认为是自身免疫性疾病的一种，既往有资料认为胰岛细胞自身抗体的检测可预测T1DM的发病，较重要的有ICA、IAA、GADA和IA-2A[3]。新诊断的T1DM患者ICA阳性率最高可达90%，但是其浓度会随时间降低，ICA阳性有提示将来产生进一步β细胞损害的可能。GADA被认为是最早出现的胰岛自身抗体，甚至在出现明显的临床表现前数年就会出现，并且其阳性率极高，既往有资料认为其阳性率在90%以上[4]。IAA在新发T1DM中阳性率可达50%，经胰岛素治疗后可影响其阳性率使其变得更高，但其在胰岛自身抗体的检测中敏感性最低，有研究认为其在胰岛素自身免疫综合征及甲状腺疾病等其他疾病中也有可能会出现[4]。而IA-2A[4]则是T1DM的另外一种重要的胰岛自身抗体，在青少年患者中的阳性率(50%)要高于成年患者(30%)，主要与经典的T1DM有关。ZnT8A[5]是近些年来发现的T1DM自身靶抗原，它在新发T1DM中阳性率可达80%，对胰岛素的合成和分泌很重要，它是锌转运体蛋白质家族中的一员，可以将细胞内的锌离子转运到其他部位，如细胞外基质或细胞内囊泡中。本研究通过对80例T1DM患者及60例健康对照组的血清中进行抗体检测，结果提示T1DM患者血清中胰岛自身抗体的阳性率显著高于健康对照组(P<0.01)，本研究纳入的T1DM患者的GADA阳性率最高(55.0%)，与国内既往的研究相仿，4种抗体联合检测的检出率(80.0%)显著高于单一抗体。若提早判断出T1DM的发生，有助于减慢胰岛细胞的破坏及保护胰岛β细胞。这提示4种抗体联合检测敏感性较高，且比单个抗体检测高，可作为糖尿病临床分型的重要检测手段，并且对T1DM的筛查有很重要的意义。

AITD也被认为是一组器官特异性的内分泌疾病。患者血清中存在一些针对甲状腺的自身抗体，甲状腺存在浸润的T细胞和B细胞，T细胞在甲状腺自身抗原的刺激下释放细胞因子(IFN-y、IL-2、TNF-α等)，而B淋巴细胞的功能不同，它可以刺激甲状腺细胞的表面Fas的表达，从而导致甲状腺细胞的凋亡[6]。目前认为影响甲状腺功能的抗体有甲状腺过氧化物酶抗体( Thyroid Peroxidase Antibodies,TPOAb)和血清促甲状腺激素受体抗体(Thyrotropin Receptor Antibodies，TRAb)[7]。

普遍认为T1DM作为一种自身免疫性疾病，也常常会与其他的自身免疫性疾病伴发，如甲状腺自身免疫性损伤等，表现为甲状腺功能的变化和/或甲状腺自身抗体阳性率的增加。既往已有资料显示T1DM患者的甲状腺疾病的发生率大大高于普通人群[8]。其中甲状腺功能减退症若发生在幼年，可引起神经系统发育障碍、智力低下等，严重的甲减可引起水肿、骨髓抑制，且甲减临床表现可不典型，较为隐匿，易合并血脂异常，进而引起动脉粥样硬化，使心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病潜在风险增加，进而引起较严重的临床结局。而甲状腺功能亢进症可使心血管疾病及骨质疏松等相关疾病的发生风险增高。因此应当重视甲状腺疾病的筛查，尤其是在糖尿病人群中，特别是T1DM人群的筛查。

HOLLOWELL认为，在健康人群中TgAb的阳性率达10.4%，而TPOAb的阳性率可至11.3%，且在女性中抗体阳性率要明显高于男性，同时，甲状腺疾病的发生概率为5.9%[9]。陈阳等[10]发现T1DM人群中甲状腺抗体阳性率约为22%。本研究80例T1DM患者中甲状腺疾病患病率为23.75%，明显比健康对照组中的8.3%高。同时，本研究发现甲状腺自身抗体在T1DM中的阳性率较高，38.75%的T1DM患者合并T-Ab，研究结果与先前的报道基本一致[11]。在对T1DM患者群体中，进行的甲状腺自身免疫性的调查，本研究提示T-Ab阳性患者其胰岛自身抗体阳性率均较阴性者高，并且GADA及IAA阳性的患者中甲状腺自身抗体的发生概率更高，可能是由于GAD被认为是引起T1DM发生的关键抗原及始动耙抗原，同时GAD抗原还可以甲状腺滤泡细胞及胃壁细胞上表达，因此GADA及IAA阳性可能是甲状腺及其他器官自身免疫疾病的预测指标[12]。

综上，ICA、IAA、GADA和IA-2A 4种胰岛自身抗体联合检测有助于T1DM的检出。同时，T1DM患者发生甲状腺自身抗体阳性的概率较健康对照组高，且GADA、IAA阳性者自身免疫性甲状腺疾病的发病风险更高。