新型冠状病毒肺炎患者血清白细胞介素2R测定及其评价

王 晨 ，林风武，王 岩，辛 华，谭 娟，王振兴，孙宏斌，许哲男*

(1.吉林大学中日联谊医院 胸外科，吉林 长春130033;2.华中科技大学同济医院，湖北 武汉430100)

2019年12月以来，我国以武汉地区为主要疫源地，在全国范围内陆续出现了以新型冠状病毒感染引起的以肺部病变为主的急性呼吸道传染病。由于此新病毒潜伏期长、传染性强，导致在短时间内全社会迅速播散。2020年2月11日，WHO将造成武汉疫情的新型冠状病毒命名为“SARS-CoV-2”，被该病毒感染的肺炎命名为“COVID-19”。COVID-19主要表现为发热、咳嗽、气促和呼吸困难，危重患者可出现严重呼吸困难及低氧血症，并快速进展为急性呼吸窘迫综合征、难以纠正的代谢性酸中毒，出凝血障碍等，甚至威胁生命[1]。本文通过检测COVID-19患者静脉血IL-2R含量，探讨其IL-2R在COVID-19病情进展中的作用及临床意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象COVID-19组：共 47例，为2020年2月-2020年3月在武汉华中科技大学附属同济医院中法新城院区某一疗区住院病人。患者均来自社区隔离点及非COVID-19救治医院，已完成咽拭子采集及2019-nCoV核酸检测(+)，且近1周内出现过发热、干咳及不同程度的呼吸窘迫。COVID-19组男性16例，女性31例；年龄 47-85岁，平均年龄 66.74±10.868岁；按病情分级分为危重型8例，重症型 32例，普通型7例。对照组：25例，均为健康查体者。其中男性11例，女性14例；年龄45-81岁，平均年龄 62.92±11.372岁。

1.2 诊断流程所有患者均符合新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)[2]诊断标准。

1.3 研究方法所有患者均采集清晨空腹静脉血，由华科大同济医院检验中心放射免疫室统一处理，由检验科专职人员采用化学发光法进行检测IL-2R。检验仪器为西门子全自动化学发光免疫分析仪(IMMULITE1000)，试剂盒由英国西门子公司提供，严格按照试剂盒说明对检验科专职人员进行培训后操作，批内变异系数<5%。

2 结果

2.1COVID-19组患者血清中IL-2R含量为545.89±337.065 U/ml，对照组血清中IL-2R为325.12±83.504 u/ml，由此可见，COVID-19组血清中IL-2R含量明显高于对照组(P<0.05)。

2.2在COVID-19组患者中危重型为1085.38±434.166 u/ml，重型为440.3±177.845 u/ml，普通型为411.86±138.815 u/ml，普通及重症型患者高于对照组患者但检验数值基本处于正常值范围内(223-710 U/ml)，而危重组患者显著高于其他组(表1)。应用Spearman相关性检验可知，IL-2R含量与当前的病情分级程度(普通、重症、危重型)存在显著正相关(r=0.53，P<0.01)，表明IL-2R含量与COVID-19患者的病情进展密切相关。

2.3危重型COVID-19患者按第六版指南[2]治疗后复查IL-2R，比较含量变化(表2)。

表1 新型冠状肺炎患者不同分组条件下的IL-2R含量

Note:*P<0.05 vs Control group

表2 危重型患者治疗后复查IL-2R含量比较

3 讨论

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)与SARS-CoV和MERS.CoV一样同属冠状病毒科，在电镜下呈圆形或椭圆形，常常为多形性，直径在 60-140 nm，可经密切接触及飞沫传播，通过与呼吸道黏膜细胞的ACE2受体相互作用感染宿主细胞[3-5]。IL-2作为一种重要的细胞因子,在T细胞的活化、增殖以及转化过程中起到重要作用。IL-2与T细胞表面受体(IL-2R)结合，参与和实现机体的免疫调节[6]。本文的研究结果发现，COVID-19患者血清IL-2R高于对照组，IL-2R在COVID-19炎症病理改变中有高水平的表达。由此我们可以认为机体被病毒感染时可能利用IL-2R水平的升高,使IL-2与更多的受体结合，激活Th细胞的增殖及分化并发挥免疫效应，进行全方位识别和杀灭病毒[7]。

从上述结果中我们发现，虽然普通及重症型COVID-19组患者IL-2R值高于对照组，但仍属于正常参考值范围内，认为普通及重症型患者体内并没有出现过多的免疫反应。但危重型患者体内IL-2R含量1085.38±434.166 U/ml显著高于对照组325.12±83.504 U/ml(表1)。因此，我们认为危重患者感染COVID-19后体内可能发生了较严重的免疫损伤。由此得出经验，伴有IL-2值正常的普通及重症型患者不需要常规应用激素类药物，但对于伴有IL-6明显升高的危重患者可适当短期小剂量应用激素，建议1-2 mg/kg，3-5天(第6版指南中推荐剂量)，以防出现17年前SARS治疗使用糖皮质激素所造成的后遗症的问题[8]。

另外，我们发现8例危重型COVID-19患者血清IL-2R含量有两种变化趋势，一种是随着症状的加重，血清IL-2R含量进一步明显增高1例；另一种是经过系统治疗后血清IL-2R含量明显降低7例(表2)，血清IL-2R含量降低者症状也随之减轻。这种结果进一步证实了IL-2R可以作为监测危重患者的病情变化及判断疾病转归的重要参考指标之一。

相关研究发现，在病毒感染初期可激活人体免疫系统从而产生细胞因子，包括白介素(IL-2、IL-6、IL-8等)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、趋化因子、干扰素、集落刺激因子(CSFs)等参与炎性反应过程，通过刺激机体产生大量炎性细胞和炎症介质，并募集到病变部位，消除感染病原体。在疾病起始阶段，炎症反应过程中促炎因子及抗炎因子相互作用并维持动态平衡。但当机体免疫反应过度或失控会导致产生大量炎性细胞因子及出现一系列炎症介质连锁反应，出现所谓的“细胞因子风暴”并释放入血，进一步加重机体全身的炎性反应，包括导致血管内皮细胞损伤，通透性增高大量渗出，并伴随着免疫功能受损，表现为以肺部病变为主的全身性疾病[9,10]。另有研究表明患者感染病毒后，病毒毒性作用以及自身免疫反应失调共同引起肺泡水肿、间质炎症浸润、纤维化，进而导致间质支撑结构破坏，肺通气及换气功能均受损，最终引起胸闷、呼吸困难、血氧饱和度下降甚至出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，从而危及患者生命[11]。

在临床诊治中也观察到部分普通及重症患者，在短期内病情迅速进展伴IL-2明显增高，胸部CT提示双肺弥漫性浸润影，需要无创或有创呼吸支持。此类病人可以解释为感染病毒后引起机体过度的炎症反应，不仅没有有效清除病毒，反而机体遭受免疫损伤，这种损伤可能比病毒本身引起的病理损伤更为严重。 因此我们认为在危重症患者处于强烈自身免疫反应阶段时，短期适当给与糖皮质激素可能有助于改善发病过程，使病情好转。此外，对于发生炎症风暴的重型和危重型的患者，可适当联合中药治疗可改善临床症状、减少激素用量[12]。

综上所述，IL-2R在COVID-19患者，尤其在危重型患者病情进展中可能起重要作用，可为临床工作者提供了一个帮助评估病情的辅助检验指标，再与其他因素，比如症状、影像学及hsCRP等一起综合考虑用于评估病情变化，提供及时必要的早期干预手段。

本文的研究仅仅是初步的，因为到目前为止人们对COVID-19的流行病学、发病机制、组织病理学、免疫反应和调节仍然缺乏全面的了解 ，对疾病的诊断和治疗尚处于摸索阶段，且尚无特效治疗药物。真正认识和完全控制新型冠状病毒肺炎还有许多工作要做。