34 例乳腺实性乳头状癌伴浸润的临床病理分析

邹子归，周晋星，黄 山，王玉红，刘卫硕，黄仁鹏

（1.苏州大学附属第一医院病理科，江苏 苏州 215006；2.南京医科大学第一附属医院病理科，江苏 南京 210029）

乳腺实性乳头状癌（solid papillary carcinoma,SPC）是一种少见的乳腺癌类型，在1995年由Maluf等[1]首次报道。2003年WHO《乳腺和女性生殖系统肿瘤的病理学和遗传学》分类中称之为“导管内乳头状癌的实体变型”。2012年WHO乳腺肿瘤分类中将其独立命名，认为SPC是一种特殊类型的乳头状癌，可分为原位SPC和SPC伴浸润两类，SPC常有神经内分泌分化，约一半病例可以有Syn和CgA的表达[2]。SPC预后较好，其5年生存率几乎为100%，伴浸润癌时5 年生存率为82.2%[3]。本文回顾性分析了苏州大学附属第一医院病理科2015年1月—2020年8月存档的34 例SPC伴浸润病例的临床病理资料，对其临床病理特征、免疫组化、诊断及鉴别诊断进行观察分析，以期提高对该肿瘤的认识。

1 材料与方法

1.1 标本来源 收集并复习苏州大学附属第一医院病理科2015年1月—2020年8月确诊的34 例SPC伴浸润病例并收集患者相关临床资料。

1.2 影像学检查 本组34 例SPC伴浸润病例中26 例曾行乳腺超声检查，均显示乳腺结节性病灶或出现回声异常，9 例US-BI-RADS评估为4a类，9 例为4b类，7 例为4c类，1 例为5类。

1.3 方法 所有手术切除标本均经10%中性福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋、切片、HE染色，光学显微镜下观察。采用EnVision二步法进行免疫组织化学染色，所用抗体ER、PR、HER-2、Ki-67、E-cadherin、Syn、CgA、P63、CD10等均购自Dako公司。免疫组织化学为全自动染色，所用仪器为罗氏全自动免疫组化染色仪（BenchMarK XT）。

2 结果

2.1 临床特点 本组病例中，患者均为女性，发病年龄52～87 岁，平均发病年龄69 岁。21 例发生于右乳，13 例发生于左乳。1 例患者在术前2 年有对侧乳腺浸润性导管癌病史，1 例患者在术前20 年有同侧乳腺癌手术史，其余患者均无术前乳腺手术史。临床表现3 例为乳头溢血，2 例为乳房胀痛伴乳头溢液，其余患者均在体检或无意中发现。34 例中，22 例行乳腺癌改良根治术，9 例行单纯乳房切除术，1 例行保乳根治术加前哨淋巴结活检术，1 例行乳房象限切除术加前哨淋巴结活检术，1 例行乳腺肿瘤切除术。术后随访4～60 个月，33 例患者获得随访资料，1 例失访，其中31 例患者术后均未出现新发病灶，1 例患者出现复发及肝转移，1 例术后7 个月出现肾脏原发浸润性高级别尿路上皮癌。

2.2 巨检 本组34 例SPC伴浸润病例中，21 例发生于右乳，13 例发生于左乳。肿瘤最大径0.6～14.0 cm，呈结节状生长，与周围组织界限尚清，部分病例界限欠清。肿瘤切面均灰白、灰红，质中到质硬，个别病例切面可见坏死、囊性变。

2.3 镜检 本组病例镜下所见相似：低倍镜下肿瘤呈实性膨胀性结节状生长，结节大小不一，肿瘤部分与周围正常组织界限尚清，无纤维包膜，结节内可见纤维血管轴心（图1，见封二），结节周边部分区域可见不规则的巢状结构，肿瘤细胞可呈流水样分布（图2、图3，见封二）。8 例可见明显细胞外黏液，伴黏液湖形成（图4，见封二），4 例周边可见低-中级别导管原位癌，2 例中局灶可见坏死（图5，见封二）。高倍镜下，瘤细胞较一致，呈圆形或卵圆形、多边形、部分核偏位，呈浆细胞样。瘤细胞之间界限清楚，胞质丰富，呈嗜酸性细颗粒状或淡染透明状。肿瘤细胞核轻度或中度异型，核染色质细，较淡染，核仁不明显（图6，见封二）。本组病例共检出淋巴结453 枚，其中5 例发生淋巴结转移（分别为1/14、2/26、1/15、4/19、1/19）。2.4 免疫组化 ①激素受体及HER-2：34 例SPC均表达ER（40%～100%），染色呈中～强阳性（图7，见封二）；29 例（85.3%）病例表达PR（10%～95%），染色呈弱～强阳性不等；12 例（35.3%）表达HER-2，其中10 例HER-2（1+），2例HER-2（2+）；②Ki-67指数：Ki-67增殖指数总体较低，其中4 例Ki-67表达在21%～40%，其余表达均在2%～20%；③神经内分泌标记：CgA、Syn呈不同程度的表达：23 例（67.6%）Syn（+）（图8，见封二），11 例（32.4%）CgA（+），8 例（23.5%）Syn和CgA同时不表达；④肌上皮标记：P63、CD10、Calponin均有浸润区域表达缺失（图9，见封二）。

3 讨论

SPC是一种少见的乳腺癌类型，在乳腺癌中占比＜1%，1995年由Maluf等[1]首次报道。SPC多发于老年女性，临床表现为乳头溢血、溢液[4]或自检触及肿块，本组病例均为老年女性，发病年龄52～87岁，平均69 岁，其中5 例伴有乳头溢血、溢液，其余均为自检或体检时发现。26 例曾行乳腺超声检查，均显示乳腺结节性病灶或出现回声异常，且US-BI-RADS评估均在4类以上。

3.1 病理特征 SPC大体表现为实性肿块，肿瘤最大径为0.3～15 cm，切面多为实性，呈灰白灰红色，质地可从稍软到质硬，与周围组织的界限清楚，有时可伴有黏液、硬化或囊性变。SPC镜下表现为呈膨胀性生长的实性结节，境界清楚，实性增生的肿瘤细胞中可见纤维血管轴心，周围肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈栅栏状排列，轴心可伴有玻璃样变性。增生的肿瘤细胞形态较一致，卵圆形或梭形，呈流水样排列。细胞核异型性多为低级别或中等级别，核仁较小，核分裂像少见。SPC可伴有神经内分泌分化特征，细胞质嗜酸性、细颗粒状，核染色质淡染颗粒状。SPC常伴有细胞内和细胞外黏液，坏死少见，肿瘤细胞周围间质可见含铁血黄素沉积[5-6]。2012年WHO乳腺肿瘤分类将SPC分为原位SPC和SPC伴浸润两类，两者的区分主要依靠形态学特征[5,7]。原位SPC结节形态规则，界限清楚，边缘光滑，SPC伴浸润则会出现结节周围轮廓不规则，或呈地图状、锯齿状边缘，或出现促纤维增生的间质[8]。

3.2 免疫组化 SPC中激素受体ER、PR多为阳性，HER-2多为阴性或弱阳性，SPC肿瘤细胞可具有神经内分泌分化，通常表达一种或多种神经内分泌标志物。黏液卡红染色会比常规染色显示更多的黏液。对于SPC伴浸润的病例，需要注重其形态学特征并结合肌上皮细胞的表达，通常结节周围完全缺乏肌上皮细胞，表现为P63、CD10、Calponin的缺失，才可以诊断SPC伴浸润[8]。本组病例中，ER均呈现不同程度不同百分比的阳性，PR阳性表达率85.3%，染色呈弱～强阳性不等。HER-2阳性表达率为35.3%，仍以阴性较多，阳性者多为弱阳。Ki-67增殖指数总体较低，均＜40%。本组病例中神经内分泌标记Syn阳性表达率67.6%，CgA阳性表达率32.4%，肌上皮标记P63、CD10、Calponin均有浸润区域表达缺失，以上结果与文献报道基本一致。

3.3 鉴别诊断 SPC需与以下病变鉴别：①普通型导管上皮增生（尤其是导管内乳头状瘤伴普通型导管上皮增生）：普通型导管上皮增生和SPC镜下均可见形态不规则的细胞核、颗粒状的染色质及小核仁，SPC中透明变性的丰富间质和纤维血管轴心类似于乳头状瘤的结构，但前者会表现出增生细胞大小、形状和排列方式不一致，细胞边界不清，可见裂隙样窗孔结构，细胞核大小、形状不一，可有核重叠，无细胞内外黏液，且SPC免疫组化导管上皮CK5/6阴性而CgA、Syn和CD56等神经内分泌标记阳性可以鉴别[9]；②小叶原位癌：当肿瘤细胞呈印戒细胞样或浆细胞样形态时，两者难以区分，但小叶原位癌细胞缺乏黏附性、且无纤维血管轴心，免疫标记方面E-cadherin阴性可以提供鉴别依据；③低级别导管原位癌：当肿瘤呈筛孔状、微乳头状和实性结构时与SPC相似，但低级别导管原位癌核低级别、核分裂罕见、缺乏纤维血管轴心和神经内分泌分化、且肌上皮完全表达可以鉴别；④囊内乳头状癌：扩张的囊腔内见具有纤维血管轴心的乳头或实性结构，然而与SPC相比，会出现囊腔周围纤维组织增生、包裹，缺乏细胞内外黏液及神经内分泌分化可提供鉴别依据；⑤类似于甲状腺高细胞亚型乳头状肿瘤的乳腺实性乳头状癌：该肿瘤是一种少见的低度侵袭潜能的肿瘤，组织学上以实性、乳头状或滤泡状结构为特征，细胞可具有甲状腺乳头状癌核的特点，免疫组化ER、PR、HER-2一致阴性，神经内分泌标记物大多阴性可鉴别[10-11]。

3.4 治疗与预后 目前国内外报道[5,8,12-13]均显示SPC是一种低度恶性的肿瘤，复发、淋巴结转移或远处转移少见，且伴有转移的病例通常仅出现在伴有浸润的SPC患者中[14]。然而即使伴有浸润，患者的预后一般仍较好，5 年生存率可达82.2%。本研究中，34 例中5 例出现淋巴结转移（分别为1/14、2/26、1/15、4/19、1/19），同时经随访发现伴有淋巴结转移的患者在随访期间并未出现新发病灶或远处转移。然而1 例未发生淋巴结转移的患者近期出现肿瘤的复发及肝转移。因此，尽管目前普遍认为SPC表现为惰性生物学行为，对患者进行长期随访仍是非常必要的。目前临床以完整切除肿块为主要治疗方案，不伴有浸润的SPC可行保乳或乳腺改良根治术，术后一般不需化疗，伴有浸润的SPC根据情况可适当化疗。SPC通常激素受体阳性，可建议患者行内分泌治疗，HER-2阴性多见，故不主张靶向治疗。

SPC是一种好发于老年女性的特殊乳头状癌，其形态学和免疫表型都具有独特的特征。目前认为其是一种低度恶性肿瘤，预后较好，研究显示伴有转移的病例通常仅出现在SPC伴浸润的患者中，因此，对SPC患者，尤其是SPC伴浸润的患者进行长期随访，是临床、病理医师进一步了解SPC生物学行为的重要一环。同时，虽然目前对SPC的临床病理特征已有初步了解，然而对于其免疫表型、分子病理特征等方面的问题仍有待进一步探索、发现。