徐元杰,张 晶,郭代红,赵鹏芝,赵英歌,贾王平(.解放军总医院卫勤部,北京 0085;.解放军总医院第一医学中心放射诊断科,北京 0085;.解放军总医院临床药学中心,北京 0085)
过敏性休克是由特异性的过敏原作用于致敏机体后,通过免疫机制引起的一种急性的、发病不可预知的、致死率极高的全身性多系统过敏反应,若诊治不及时,可因心血管及呼吸系统功能的严重障碍而迅速死亡[1]。研究数据显示,近15年来过敏性休克发生率上升了7倍,约为十万分之四到五左右;虽然致命性的过敏性休克仅为百万分之三左右,但期间治疗过敏性休克的药物处方量上升了12倍;其中,药物是诱发过敏性休克是重要因素之一[2-4]。随着临床用药品种和数量的增加,药源性疾病的发生率呈上升趋势,而目前尚无全国性的过敏性休克发生率的统计数据,对于过敏性休克认识和治疗还存在局限性、滞后性,部分患者未能得到及时的救治,世界变态反应组织(World Allergy Organization,WAO)也呼吁应高度重视过敏性休克。本文回顾分析1230例过敏性休克的不良反应(adverse drug reaction,ADR)报告,旨在探讨药源性过敏性休克的发生规律、特点。
利用军队药品不良反应监测管理系统,参照国家ADR监测中心《药品不良反应术语使用指南》标准[5],筛选2009–2019年解放军ADR监测中心收集的不良反应名称为“过敏性休克”的ADR报告,对因果关联性评价结果为“可能”“很可能”“肯定”的病例报告进行回顾性分析。
利用Microsoft Excel 2016软件对患者情况、涉及的药品剂型、给药途径、发生时间、转归情况等数据进行汇总分析,计数资料以例数和构成比进行统计描述。根据《新编药物学》[6]对引起过敏性休克的可疑药品进行归类分析,同一药品不同剂型不同厂家的计为1个品种。
1230例过敏性休克患者中,男性725例(58.94%),女性505例(41.06%),男女比例为1.44 : 1。各年龄段均有药物引起过敏性休克的ADR报告,平均年龄(52.33±18.00)岁,最小为新生儿,最大113岁,其中,31岁至60岁发生数量最多,共661例(52.85%)。详见表1。
1230例ADR报告中,出现过敏性休克的时间介于即刻至50 d之间,其中,发生时间在30 min以内的813例(66.10%)。出现时间最长的一例,为49岁女性患者,口服格列卫(甲磺酸伊马替尼片)400 mg/日,50 d后出现过敏性休克并严重皮疹。详见表2。
表1 发生过敏性休克患者的年龄与性别分布Tab 1 Age and sex distribution of 1230 patients with anaphylactic shock
表2 过敏性休克出现时间分布Tab 2 Time distribution of anaphylactic shock
1230例报告中,既往有药品过敏史200例(16.26%),无药物过敏史786例(63.90%),不详244例(19.84%);其中,有抗生素(主要为青霉素、磺胺类、头孢类)过敏史105例,占有药物过敏史的52.50%。
引发过敏性休克反应的第一怀疑药品共17类,涉及236个品种。排在前五位的药品及构成比依次是:抗感染药物351例(28.54%),血液系统用药180例(14.63%),诊断用药(对比剂)135例(10.98%),中药制剂120例(9.76%),抗肿瘤药物107例(8.70%),其它详见表3。
1230例报告,共涉及7种药品剂型,其中注射剂900例(73.17%),粉针剂287例(23.33%),片剂与胶囊剂30例(2.44%),其他剂型(栓剂、干混悬剂、溶液剂)共13例(1.06%)。相关给药途径15种,排名前五位的分别是:静脉滴注1002例(81.46%),静脉注射112例(9.11%),口服30例(2.44%),动脉注射20例(1.62%),肌肉注射20例(1.62%),其他给药途径46例(3.74%)。
1230例过敏性休克患者转归情况详见表4。其中96.02%患者经停药、及时抢救后好转或治愈,少数患者经抢救后需转院或入ICU继续观察治疗,21例患者出现后遗症甚至死亡。其中死亡报告18例,第一怀疑药物为抗感染药8例(44.44%),诊断用药(对比剂)6例(33.33%),抗肿瘤药2例(11.11%),麻醉药、营养药各1例(5.56%)。详见表5。
表3 引发过敏性休克的药品种类及构成比Tab 3 Types and constituent ratio of drugs causing anaphylactic shock
表4 过敏性休克转归Tab 4 Prognosis results of anaphylactic shock
结果显示,药源性过敏性休克在各年龄段、不同性别人群中均可能发生,男性略高于女性;而近年来的文献研究和主动监测也显示其在性别间不存在显著性差异[1,7-8]。从年龄段来看,30~60岁的患者发生比例最高(52.85%),其次为60岁以上患者(33.58%),第3位为18~30岁患者(9.75%),18岁以下患者最低(3.82%)。关于药源性过敏性休克的机制,目前公认是特异性过敏原作用导致的一系列速发变态反应,有研究[9-10]认为成年人的免疫系统功能随着年龄增长呈逐年下降趋势,大约青春期后发育成熟,30~60岁缓慢下降,60岁后明显衰退,如此随着年龄增长发生过敏性休克风险可能明显升高。但研究结果显示,60岁以上患者的发生率低于30~60岁的患者,分析可能与样本是来自军队医院的自发报告有关;也可能与老年患者药物代谢速率减弱、免疫系统衰退和慢性病多发病用药种类较为固定有关,有待进一步开展真实世界大样本人群的主动监测研究。
表5 过敏性休克导致死亡病例情况Tab 5 Death cases caused by anaphylactic shock
1230例报告中,抗感染药物、血液系统用药、诊断试剂、中药制剂、抗肿瘤药物涉及例数均大于100例。其中,抗感染药物351例(28.54%),远多于其余药物,分析源于临床上抗感染药物使用率高、频度用量较大有关,也涉及有不合理、不规范应用及药品的质量差距。有研究[11]指出,抗微生物药物引发过敏的机制除了其本身的结构外,生产过程中混入的蛋白类杂质及其聚合物含量控制也是引起ADR的重要因素。
抗感染药物中以头孢菌素类(130例)和喹诺酮类(60例)为主,头孢菌素类为预防、治疗使用频度最高的抗菌药物,虽然有很多医院注射用药前要求常规皮试,但是目前并没有该类药物皮试方法、皮试品种浓度的统一标准[12],基层医院尚有使用青霉素皮试液作皮试的情况,增加了引发过敏性休克的风险。建议用药前一定要详细询问记录过敏史,用原药稀释做皮试[12-14]。喹诺酮类药物因抗菌谱广,不需皮试,因而临床使用率较高导致用药人群分母相对较大;有研究显示左氧氟沙星[15-16]、莫西沙星[17]等药物相关过敏性休克存在超适应证用药、给药剂量不当等不合理用药行为。在180例血液系统用药中,51例是右旋糖酐40相关引起;而该药本身就具有强抗原性,进入机体后会产生特异IgE抗体,一旦抗原抗体结合就会促使致敏的肥大细胞释放出组胺、缓激肽等生物活性物质,从而引起休克[18-19],提示临床用其降低血液黏滞性、改善循环、扩充血容量时需提高警戒意识。另外,诊断试剂、抗肿瘤药作为临床常用药物,因使用量大增加了其引起ADR的可能。与前期研究相比,中药制剂相关过敏性休克的构成比有所下降,应该与近年来国内不断加强中药制剂使用管控有关。
用药中及用药后30 min内出现过敏性休克共872例(70.90%),发生快、反应重;而反应发生后的持续时间在1 h以内的占49.93%。提示临床初次用药过程中或用药后30 min内要密切观察患者的用药反应;即使长期或多次用药的患者,也不可忽视而导致误诊或抢救不及时,从而延误治疗或死亡。
1230例过敏性休克ADR中,91.05%患者通过静脉给药的,共1114例,远高于其他给药途径。这与目前临床用药方式多采用静脉给药有关, 但是静脉给药起效快伴随的是发生ADR也快。提示临床应根据患者病情正确选择给药途径,尽量少采用或不采用静脉给药方式;虽然既往有药品过敏史仅16.26%,但用药前仍应细询药物过敏史,以减少药源性过敏性休克的发生。
药源性过敏性休克发病急,多涉及呼吸系统、循环系统、中枢神经系统、消化系统和皮肤及附件等全身性反应,患者血压急剧下降,后果难以预测,是药品不良反应监测和临床药疗的警戒重点。18例死亡病例中,用药中及用药后20 min内出现过敏性休克并死亡15例,占83.33%。其中8例涉及抗菌药物,半数为β-内酰胺类,与该类药物使用频率高、过敏反应发生率较其他药也高有关。其次有5例为含碘对比剂相关,目前碘造影剂影像诊断和造影前使用时通常采取静脉高压注射,输注速度快,血药浓度达峰值时间短,用药风险随之显著增加,建议按规定行碘过敏试验或采取预防性措施,并做好急救准备。
过敏性休克主要表现为血压急剧下降到80/50 mm Hg以下,病人出现意识障碍,轻则朦胧、重则昏迷,死亡率相对较高;但在休克发生之前或同时,常有一些与过敏相关的症状,如皮肤瘙痒、皮疹、胸闷、气憋、寒战、发热等[20]。因此,强化药物警戒意识,建立应急抢救机制;特别要加强抗感染药物、诊断试剂等的合理使用,加强皮试、静脉注射等规范技术操作;临床用药中掌握患者过敏史,注意观察,一旦出现过敏性休克即停用可疑致敏药物,并及时就地实施系列救治:使患者仰卧,吸氧、建立静脉通道,注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物[21],必要时进行胸外心脏按压、人工或机械呼吸、气管插管、气管切开等急救措施;好转后还要继续观察,防止发生再次休克。