某三甲综合医院346例抗肿瘤药物致不良反应报告分析

徐伟佳，高 勇，叶美玲，蔡 林（.中国人民解放军联勤保障部队第94医院药剂科，广西 桂林 5400；.中国人民解放军联勤保障部队第94医院卫勤处，广西 桂林 5400）

抗肿瘤药物因其毒性大、安全范围窄，出现相关严重的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）报告的频次高于其他药物[1]。我院为一家三甲综合医院，近年来加强了对抗肿瘤药物的监测，本文提取我院抗肿瘤药物相关ADR报告进行回顾性分析，旨为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

基于我院2013–2018年收集的3125例ADR报告，从中提取抗肿瘤物及相关药品致ADR报告共计346例（11.07%），采用Excel软件统计数据，按国家ADR监测中心分类方法，对患者年龄及性别、药品种类、给药途径、ADR累及系统/器官及临床表现、ADR发生时间、ADR分级和转归等进行回顾性分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

346例ADR报告中，女性患者212例（61.27%），男性患者134例（38.73%）。年龄最大者87岁，最小者16岁。根据世界卫生组织年龄段划分标准[2]统计，最多的为中年人（45～59岁）占43.64%，其次为年轻老人（60～74岁）占26.59%，青年（18～44岁）占23.41%。详见表1。

表1 患者年龄与性别分布Tab 1 Distribution of the gender and age in patients

2.2 药品种类分布

346例ADR报告中，共有429条用药记录，涉及8个类别54个品种。详见表2（“主要代表药物”列举该种类中ADR频次排名前3位的药物）。

表2 引发ADR的抗肿瘤药物种类及主要代表药物Tab 2 Classification of antineoplastic drugs causing ADR and main representative drugs

2.3 ADR累及系统/器官和临床表现

部分ADR涉及2个以上系统，按临床表现出现1次为1例次计，统计出ADR具体临床表现为369例次，详见表3。

2.4 ADR给药途径与发生时间

因部分ADR有并用药品，346例ADR涉及药物429例，静脉给药占85.08%，口服给药占12.82%，其他给药途径包括腹腔注射、胸腔注射、肝动脉给药等共占2.10%。患者ADR发生时间主要在2 h内。详见表4。

表3 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 3 Distribution of systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

表4 ADR给药途径与发生时间分布Tab 4 Distribution of administration route and occurrence time

2.5 ADR分级与转归

346例ADR报告中，新的ADR 6例（1.73%），严重的ADR 64例（18.50%），新的且严重的ADR为1例（0.29%）。多数ADR转归较好，自愈40例（11.56%），痊愈及好转271例（78.32%），未好转33例（9.54%），有后遗症1例（0.29%），死亡1例（0.29%）。

2.6 关联性评价情况

关联性评价结果为：肯定76例（21.97%）、很可能199例（57.51%）、可能71例（20.52%）。

2.7 报告主体

346例ADR主要来源于临床医师188例（54.34%），其次为药师129例（37.28%），护士29例（8.38%）。

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄分布的关系

346例ADR报告中，女性比例高于男性，可能与女性体内药动学特点、生理因素以及对药物毒性更敏感有关[3]。故建议给女性患者用药时，应考虑到生理期、女性激素水平等特殊情况调整给药方案。从年龄分布看，ADR可发生于任何年龄组的患者，报告最多的年龄段为中年人。其分布特点如下：1）与肿瘤好发年龄段大致相符[4]；2）由于中老年患者的器官功能退行性改变，常伴有其他基础疾病，加上肿瘤及放化疗的消耗，更易出现药物蓄积；3）中老年患者缺乏用药常识，用药依从性较差，更易发生ADR。故建议给中老年患者使用抗肿瘤药物时，应详细询问病情，根据其病理生理特点进行个体化调整。

3.2 药物种类

346例ADR报告中，抗代谢类、铂类、植物来源类基础化疗药物在临床应用广泛，药物毒性较大，故ADR发生率更高。如多西他赛的稳定微管作用比紫杉醇大2倍，有更高的生物利用度和细胞内浓度，更易发生ADR。

我院的靶向药物相关ADR涉及吉非替尼相关的皮肤破溃出血，舒尼替尼相关的严重腹泻，阿帕替尼相关的高血压，安罗替尼相关的咯血等。其他靶向药物相关的ADR也应引起药师关注并做好药学监护，如曲妥珠单抗的心脏毒性、贝伐单抗相关的栓塞性疾病，以及其他靶向药物引起的皮肤毒性等。

3.3 累及系统/器官和临床表现

346例ADR主要累及系统/器官的为血液系统、消化系统、皮肤及其附件等。抗肿瘤药物通常对高增殖细胞无选择性抑制，骨髓、消化道黏膜因其细胞增殖活跃更容易受累[5]，且我院使用率较高的品种（如多西他赛、吉西他滨、卡铂）有明显骨髓抑制作用，具体表现包括白细胞减少、血小板减少、贫血等，常影响下一周期化疗，甚至危及生命。因此应注重化疗前后的血液学监测，及时对症支持治疗；对粒细胞缺乏伴发热者应参照指南及时防治感染；对既往有严重骨髓抑制的患者，应调整化疗药物剂量。

3.4 ADR的给药途径与发生时间

346例ADR的给药途径主要为静脉给药，这主要与抗肿瘤药物多以静脉给药相关。静脉给药时药物直接、迅速地进入体内循环，刺激性大，并受药物浓度、滴速、注射剂微粒、赋形剂以及药物的配制过程等因素影响[6]。建议对护士加强药物配置过程、药品贮存等方面的宣教。口服药物经肝脏首过消除后引起的ADR程度较轻，且口服化疗药的患者常带药出院，不易监测ADR，提示应加强口服抗肿瘤药的教育和监测。

ADR可发生于各时间段，但各系统对抗肿瘤药物敏感性及代偿性不同，如皮肤、胃肠道相关的ADR出现较早；而骨髓有一定的代偿能力，其ADR发生较晚[7]。总体来看ADR发生时间集中在2 h内，因部分ADR主要为静脉给药，涉及过敏反应、消化道反应、全身症状等急性反应，更易造成患者心理影响。对此，药学监护可从预处理药物的应用、药物溶媒、浓度、滴速、药物避光等方面展开。本研究中发生时间较晚的ADR包括吉非替尼引起的足趾破溃（240 d）、吡柔比星+异环磷酰胺引起的皮肤色素沉着和肝功能异常（150 d）、卡培他滨引起的恶心呕吐（90 d）等，主要与长期用药和毒性蓄积相关，又因治疗需要定期化疗不宜停药，故延长了ADR持续时间，影响患者生活质量，需要加强监护。

3.5 新的与严重的ADR

新的ADR主要有曲妥珠单抗致乳房红肿，停药4 d后缓解；奥沙利铂致大便干结难解，痔疮出血；斑蝥酸钠注射液用药后发热、寒战，予异丙嗪静滴20 min后缓解；培美曲塞致心动过速等。新的ADR数量少，一是基础抗肿瘤药物的不良反应在说明书或文献记载已较全面，二是ADR症状有时难与肿瘤疾病表现相区分，常需要药师协助临床鉴别与救治。

1例死亡患者为55岁女性，静脉滴注培美曲塞11 h后出现胸闷、呼吸困难、窦性心动过速抢救无效后死亡。其他严重的ADR还有吉西他滨致严重骨髓抑制、伊立替康致严重腹泻、阿帕替尼致血压升高等。药师建议针对发生过严重ADR的药物，应在化疗前排除相关的基础疾病，制定应急预案积极抢救。

3.6 多层次发挥药师作用

一是争取医院领导和临床科室领导的重视，发挥药学部门的主导作用，完善管理制度，优化工作流程。加强对高危品种、长期用药、严重ADR、新的ADR的监测，多方发挥药师作用。

二是调动医、药、护全员参与ADR工作的积极性。ADR上报主体大部分来自医师，其次是药师和护士。我们鼓励各岗位药师积极参与ADR工作，临床药师查房时易发现住院患者的ADR，门诊药师收集门诊ADR信息更便利，住院药房药师下科服务协助临床上报ADR。这不仅提高了ADR报告的数质量，还缓和了医患矛盾，塑造良好的药师形象[8]。

三是做好抗肿瘤药物的贮存与保管，注意控制温湿度、避光等。特别是对光不稳定的药物，如奥沙利铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、丝裂霉素、羟基喜树碱等，应使用避光的药柜存放，并注意与护士交接发药。

四是做好对临床医务人员的宣传与培训。药师收集最新药物信息，通过药讯、讲座等方式开展ADR宣教，协助临床鉴别、防治ADR。

五是协助临床制定化疗方案。药师可以从选药、剂型、滴速、浓度、溶媒、给药顺序等方面，协助医师制定个体化方案，例如：①选药：多西他赛或吉西他滨需与铂类联用时，因卡铂的骨髓抑制较强，建议改用顺铂或奈达铂；②溶媒：奥沙利铂禁用0.9%氯化钠注射液稀释；③给药顺序：紫杉醇和顺铂联用时，紫杉醇须在顺铂前输注，否则骨髓抑制加重；④滴速：输注速度宜快的药物建议控制时间为：吡柔比星30～60 min，卡铂15～60 min，吉西他滨30 min等；滴速宜慢的药物建议控制时间为：氟尿嘧啶6～8 h，紫杉醇3～5 h，奥沙利铂2～6 h等。

六是加强对患者的药学照护，促进抗肿瘤药物合理用药。加强做好口服化疗药和预处理药物（如培美曲塞、多西他赛、紫杉醇等）的用药教育，提高患者用药依从性。如多西他赛用药前1天开始口服地塞米松8 mg，bid，连用3 d；如奥沙利铂用药期间应避免冷水漱口或接触低温物品等。