注射用环磷腺苷葡胺致18例新的或严重的不良反应临床分析

杨其侠 秦 浩

（1 枣庄市立医院药学部，山东 枣庄 277102；2 枣庄市立医院神经外科，山东 枣庄 277102）

注射用环磷腺苷葡胺为非洋地黄类强心剂，能增强心肌收缩力，改善心肌泵血功能，有扩张血管作用，可降低心肌耗氧量；能改善心肌细胞代谢，保护缺血、缺氧的心肌；还能够改善窦房结P细胞功能。临床广泛用于各种心脏疾病，如心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病及心肌病，也用于心律失常的辅助治疗[1-2]。药品说明书关于不良反应的提示仅描述为“偶见心悸、心慌、头晕等症状”。近年来，随着该药临床使用率的增加，不良反应报道逐渐增多，为给临床合理用药提供参考，现将我院近年来18例新的严重的环磷腺苷葡胺ADR报告进行统计分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源：采用回顾性研究的方法，对我院2015年1月1日至2017年12月31日上报至国家药品不良反应监测中心的静脉滴注注射用环磷腺苷葡胺致18例新的或严重的ADR报告进行分析。

1.2 分析方法：对上报的不良反应病例信息进行提取，按照患者性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR发生的时间、累及系统/器官及主要临床表现、关联性及严重程度等进行分析汇总。

2 结果

2.1 一般情况：18例ADR报告中，男性12例（66.7%），女性6例（33.3%），发生ADR患者的男女比例为2：1，差异有统计学意义（P＜0.05）。患者年龄最小2岁，最大75岁。60岁以上老年患者发生率最高，共计7例（46.7%）。由于说明书中并无儿童使用说明，本研究有4名儿童（2例2岁，1例6岁，1例11岁）静脉滴注注射用环磷腺苷葡胺，所以此4例为超说明书用药。见表1。

2.2 原患疾病、用法用量及ADR发生的时间：18例注射用环磷腺苷葡胺ADR中，心功能不全者8例，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病3例，风湿性心脏病2例，慢性阻塞性肺病急性加重伴心力衰竭1例，重度贫血伴心功能不全1例，血小板增多症伴窦性心动过缓1例；血液系统疾病2例，包括骨髓增生异常综合征1例，多发性骨髓瘤1例；恶性肿瘤患者3例，包括肺癌2例，颈部恶性肿瘤1例；以及胃炎1例（11岁，39 kg，门诊患者），双肾结石1例，腹股沟斜疝1例（2岁，15 kg），全身多发伤1例，直肠息肉1例（2岁，12.5 kg）。

使用方法均为静脉滴注；溶媒选择上，15例选择5%葡萄糖注射液150～500 mL，3例选择转化糖150～250 mL；给药频次均为每日1次；每日剂量见表2。由于18例原始病历中大部分没有记录ADR发生的具体时间，因此本研究只能统计患者于第1次用药时发生ADR，详见表2。其中1例63岁房室传导阻滞的女患者，入院后第1次静脉滴注（注射用环磷腺苷葡胺0.18 g+5%葡萄糖250 mL）约2 h时，出现寒战，给予地塞米松磷酸钠注射液静脉滴注后好转，后每次静脉滴注时控制滴速为3 h，未再出现上述症状。其余患者出现不良反应后均未再继续给予该药静脉滴注。

表1 患者性别及年龄分布

表2 原患疾病、日剂量及用药次数

表3 ADR累及系统/器官及主要临床表现

2.3 联合用药情况：18例ADR中，1例6岁重度贫血的男性患者，联合使用维生素C注射液和维生素B6注射液，该患者为过敏体质，其余17例患者均为单独静脉滴注注射用环磷腺苷葡胺。

2.4 累及系统/器官及临床表现：本研究发现：8例患者有皮肤及其附件的损害，表现为瘙痒（4例）、皮疹（4例）、面部潮红（3例）；7例患者有心血管系统的损害，表现为胸闷（4例）、心悸（6例）；3例患者有全身性损害，表现为寒战（2例）、出汗（1例）；2例患者有呼吸系统损害，表现为憋喘（2例）、呼吸困难（1例）；2例患者有神经系统损害，表现为头痛（1例）、意识丧失（1例）；还有1例患者表现为手掌麻木。由于1例患者可表现为多个器官/系统损害，故表3中合计例次大于18例。所有的患者经停药、抗过敏、对症治疗等抢救措施后，症状均逐渐消退，对原患疾病影响均不明显。研究发现2例致严重ADR事件，1例患者突发意识丧失，1例患者出现胸闷、憋喘、呼吸困难和寒战，此2例患者经积极抢救后病情平稳。见表3。

2.5 治疗及转归：不良反应出现后给予停用该药，吸氧，抗过敏对症处理，全部患者预后均较好，对原发疾病影响不明显，无死亡病例报告。

2.6 关联性及严重程度评价：根据原国家食品药品监督管理局ADR监测中心2012年11月发布《药品不良反应报告和监测工作手册》中的ADR关联性评价标准进行初步评价，评价结果：1例肯定，15例很可能，2例可能；按照国家ADR监测中心《关于发布〈常见严重药品不良反应技术规范及评价标准〉的通知》的评价标准进行初步评价，严重的ADR2例，其余16例为一般的ADR。

2.7 药物使用剂型及生产厂家：18例ADR中，共3个生产厂家，全部为注射用无菌粉末，其中瑞阳制药有限公司有4例（22.2%），湖南五洲通药业2例（11.1%），无锡凯夫制药有限公司12例（66.7%）。

3 讨 论

3.1 患者性别与年龄：由表1可以看出，发生ADR的男女比例为2∶1，差异有统计学意义（P＜0.05），可能与男性更容易加重冠状动脉病变程度有关[3-4]。在年龄分布上，60岁以上人群发生ADR的比例较高，可能与老年人生理功能减退、心脏功能负荷有限、多伴有多种慢性疾病需联合长期用药有关，故发生ADR的概率也相应升高。因此对于老年患者应制定科学合理的给药方案，加强用药监测，以减少ADR的发生率。

3.2 原患疾病：18例ADR患者中有8例原患疾病为心功能不全，4例为其他疾病伴心电图异常，其余6例无心脏和（或）心电图异常，说明临床上该药有超适应证用药情况，应加强合理用药监管力度，严格按照药物说明书中适用症用药。也有报道，该药用于心脏疾病而导致心肌梗死[5]或心脏损害[6]，应值得注意。

3.3 给药途径与用法用量：注射用环磷腺苷葡胺的正常用法用量为：加入200～500 mL 5%葡萄糖注射液溶解后静脉滴注，1日1次，1次60～180 mg；加入20～40 mL 25%或10%葡萄糖注射液溶解后缓慢静脉推注，1日1次，1次90 mg。

本研究病例全部为静脉滴注，溶剂选择上，2例选择转化糖注射液250 mL，1例选择钠钾葡萄糖注射液100 mL，5例选择5%葡萄糖注射液150 mL，其余10例均按说明书选择5%葡萄糖注射液200～500 mL。说明书仅明确规定本品禁与氨茶碱同时静脉给药，并未列出与转化糖注射液或钠钾葡萄糖注射液有配伍禁忌，使用本品者大多为心脏功能不全者，电解质溶液容易增加心脏负荷，因此溶剂选择上尽量不要选择电解质溶液。

另外，1例Ⅲ°房室传导阻滞的63岁女性患者，入院后第一次静滴注射用环磷腺苷葡胺约2 h时，出现寒战，给予地塞米松注射液静滴后好转，后每次静滴时控制滴速为3 h以上，未再出现上述症状，共使用本品4 d。说明此药ADR的发生和静脉滴注的速度有关。说明书中指出滴注速度不应太快，用量在150 mg以上应在90 min以上滴完，因此临床上使用该药时尽量缓慢静滴。

另外，1例6岁重度贫血患者，过敏体质，液体中联合维生素C和维生素B6注射液静脉滴注，说明书中并未描述注射用环磷腺苷葡胺可联合其他药物，因此，临床上尽量单独静脉滴注该药物。

3.4 ADR发生时间：本次研究发现：有61.1%（11例）的患者在第1次静脉滴注时/后出现ADR，其中9例患者于静脉滴注时发生（2例患者于开始静滴数分钟内发生ADR），1例患者于静脉滴注结束后5 min发生，1例患者于静脉滴注结束后5 h发生；其余38.9%（7例）的患者于第2～9次（第2～9日）静脉滴注时出现ADR，提示该药ADR的发生有急有缓，首次用药及后续使用过程中均应密切观察患者用药后反应。

3.5 ADR临床表现：注射用环磷腺苷葡胺的药品说明书对不良反应的描述为“偶见心悸、心慌、头晕等症状”。但本研究发现，该药对皮肤、心血管系统、神经系统、呼吸系统、全身等都有不同程度损害。最常见的是皮肤和心血管系统，表现为瘙痒、皮疹、面部潮红、心悸、心慌、胸闷，Hong[5]和Wang[6]也有类似报道；其次为全身性损害，表现为寒战、出汗，对此也有文献报道[7-8]；呼吸系统的损害表现为憋喘甚至呼吸困难，2015年Bao等[9]报道该药致面部皮肤潮红、咽部干痒、咳嗽、呼吸急促；神经系统损害表现为头痛头昏，甚至意识丧失，韦又嘉曾报道该药导致患者出现意识丧失、尿失禁及血压监测不到等过敏性休克症状[10]，也有其他报道指出该药可导致过敏性休克[11]；本研究还发现一例导致患者手掌麻木的不良反应病例；另外，有文献报道该药还导致消化系统损害如恶心、呕吐、腹痛、腹泻[6]。

3.6 安全使用的注意事项：①使用前询问患者是否对本药或其他药物有过敏史，静脉滴注药物时确保规范操作，避免人为因素引起过敏反应。②严格遵循药品说明书的用法用量，加入至少200 mL 的5%葡萄糖注射液中，1日1次，1次60～180 mg。该药说明书无儿童、老人、孕妇及哺乳期妇女的相关使用资料。sandy控制滴注速度。用量在150 mg以上时应在90 min以上滴完，刚开始静脉滴注该药15 min内应缓慢静滴，同时给予患者增加饮水，避免空腹输注环磷腺苷葡胺[12]。④说明书中明确指示本品禁与氨茶碱同时静脉滴注，并尽量单独输注，以避免配伍禁忌导致的ADR。⑤由于该药亦有可能导致过敏性休克，静脉滴注该药时做好监护及抢救准备。