冠心病病人血清尿酸水平与冠状动脉病变稳定性、内皮功能及侧支循环形成的关系探讨

尿酸主要由富含嘌呤食物和内源性嘌呤分解产生，机体正常状态下，尿酸的产生和排泄保持动态平衡[1]。病理状态下，尿酸平衡被打破，其在体内积累过多，导致高尿酸血症，尿酸在痛风、心血管疾病等多种病理的发生及发展过程中具有重要意义[2]。有研究表明，高血尿酸水平与冠心病有关，主要表现为损伤内皮功能、促进氧自由基产生等，可能是影响冠心病进展的危险因素[3]，但尿酸在冠心病中的作用存在争议。本研究通过检测血清尿酸水平，探讨尿酸与冠心病病人冠状动脉病变稳定性、内皮功能及侧支循环形成的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年9月—2017年10月在廊坊市人民医院接受冠状动脉造影并确诊为冠心病病人134例作为病例组，其中男78例，女56例，年龄47～81(63.81±12.69)岁；同时选取冠状动脉造影正常病人100例作为对照组，其中男58例，女42例，年龄40～78(61.37±11.25)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。根据心绞痛发作次数及症状将134例病人分为稳定型心绞痛61例(稳定组)和不稳定型心绞痛73例(不稳定组)。纳入标准：所有病人均符合冠心病诊断标准[4]；经冠状动脉造影显示至少1支冠状动脉狭窄≥50%；所有病人及家属均知情并签署同意书。排除标准：合并严重心力衰竭、肝肾功能障碍者；自身免疫性及感染性疾病病人；合并严重心肌病、瓣膜性心脏病及近期发生急性心肌梗死病人；恶性肿瘤、贫血及血液病病人。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 血清尿酸检测 采集病人空腹12 h以上肘静脉血3 mL，采用酶比色法检测血清尿酸水平，LX-20全自动生化分析仪购于美国贝克曼库尔特有限公司。

1.2.2 内皮功能检测 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清内皮素-1(endothelin 1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)和血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)水平，试剂盒均购于上海钰博生物科技有限公司。

1.2.3 冠状动脉侧支循环评估 根据冠状动脉造影评估冠状动脉侧支循环情况，采用Rentrop分级对侧支循环进行评定。0级：无侧支循环；1级：有侧支缓慢灌注，血管直径<1 mm；2级：有侧支灌注，侧支血管充盈速度介于正常与缓慢之间；3级：侧支血管充盈速度接近正常，侧支血管直径>1 mm。侧支循环0级和1级为侧支循环不良组(79例)和2级和3级为侧支循环良好组(55例)。

2 结 果

2.1 病例组和对照组血清尿酸及内皮功能比较 病例组血清尿酸、ET-1和TM水平均高于对照组，血清NO水平低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

组别例数尿酸(μmol/L)ET-1(pg/mL)NO(μmol/L)TM(ng/mL)对照组100331.47±59.68128.69±31.6481.53±18.951.52±0.43病例组134395.62±67.51249.38±56.8152.41±14.362.46±0.72t值-7.551-19.13813.370-11.599P 0.000 0.0000.000 0.000

2.2 稳定组和不稳定组临床资料比较 稳定组和不稳定组性别、年龄、吸烟史、血压、总胆固醇及三酰甘油比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不稳定组血清尿酸水平高于稳定组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 稳定组和不稳定组临床资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 冠状动脉侧支循环良好组和不良组临床资料比较 冠状动脉侧支循环良好组和不良组性别、年龄、吸烟史、血压、总胆固醇及三酰甘油比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不良组血清尿酸水平高于良好组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 冠状动脉侧支循环良好组和不良组临床资料比较

2.4 病例组血清尿酸与内皮功能及Rentrop分级的相关性分析 病例组血清尿酸水平与ET-1呈正相关(r=0.569，P=0.008)，与血清NO呈负相关(r=-0.601，P=0.000)，与血清TM呈正相关(r=0.514，P=0.012)，与Rentrop分级呈负相关(r=-0.647，P=0.000)。

2.5 病例组冠状动脉病变稳定性的Logistic多元回归分析 以不稳定型心绞痛为因变量，年龄、吸烟史、血压、总胆固醇、三酰甘油及尿酸为自变量，进行Logistic多元回归分析，结果显示血压、尿酸是冠状动脉病变不稳定的独立危险因素。详见表4。

表4 病例组冠状动脉病变稳定性的Logistic多元回归分析

2.6 病例组冠状动脉侧支循环形成的Logistic多元回归分析 以Rentrop分级为因变量，年龄、吸烟史、血压、总胆固醇、三酰甘油及尿酸为自变量，进行Logistic多元回归分析，结果显示吸烟史、尿酸是冠状动脉侧支循环不良的独立危险因素。详见表5。

表5 病例组冠状动脉侧支循环形成的Logistic多元回归分析

3 讨 论

高尿酸血症是代谢综合征的主要临床表现之一，多数学者研究认为，高尿酸血症是冠心病的独立危险因素，但有研究认为尿酸与冠心病的关系存在争议，主要与尿酸具有抗氧化性和氧化应激的双重作用有关[5]。Bagheri等[6]研究尿酸在冠心病中的双重作用表明，尿酸与冠心病的关系由代谢综合征引起，主要表现为尿酸通过氧化压力、损伤内皮功能、减少肾血流等引起血压升高。有研究分析我国冠心病全因死亡和心血管疾病死亡与血尿酸的关系，结果表明血清尿酸水平升高与冠心病病人全因死亡率和心血管死亡风险的增加呈正相关，提示高血尿酸是冠心病死亡风险的独立危险因子[7]。Essex等[8]研究表明，高尿酸血症病人急性心肌梗死、冠状动脉粥样硬化和肾脏疾病发生率显著升高，Cox风险模型分析显示高尿酸血症是高血压、高脂血症的危险因素。本研究结果可见，病例组血清尿酸水平高于对照组，且冠状动脉病变不稳定组血清尿酸水平高于稳定组，说明血清尿酸水平越高，冠状动脉病变越不稳定。以不稳定型心绞痛为因变量，年龄、吸烟史、血压、总胆固醇、三酰甘油及尿酸为自变量，进行Logistic多元回归分析，结果显示血压、尿酸是冠状动脉病变不稳定的独立危险因素。

心血管疾病血管稳态的调节依赖血管内皮细胞功能，血管内皮细胞通常存在于血管、淋巴管等表面的单层扁平上皮，形成血管内壁，具有保护血管壁、维持血管稳态和凝血功能正常等作用，在心血管疾病中发挥重要作用[9]。有研究表明，尿酸通过抑制乙酰胆碱介导的舒血管反应发挥抗氧化能力，尿酸水平升高增强对舒血管反应的抑制作用，导致内皮功能紊乱[10]。王审等[11]研究表明，冠心病病人血清尿酸水平升高与肱动脉血流介导的血管舒张功能呈负相关，提示尿酸可能通过损伤内皮功能促进冠心病病情发展。ET-1、TM、NO是内皮功能相关的血清指标，NO是血管内皮舒张因子，Papežíková等[12]研究表明，尿酸通过多种机制降低机体NO生物利用度，增加心血管疾病的发生风险。本研究结果显示，冠心病组血清ET-1和TM水平高于对照组，NO水平低于对照组，说明冠心病病人内皮功能受损；相关性分析表明，血清尿酸水平与ET-1、TM水平呈正相关，与NO水平呈负相关，提示血清尿酸水平与冠心病病人内皮功能损伤有关，血清尿酸水平越高，内皮功能损伤越严重。损伤内皮细胞的作用机制可能是：尿酸产生过程中释放活性氧直接损伤内皮细胞；过量尿酸导致氧自由基产生增加，引发炎症反应，加重内皮细胞损伤。

内皮细胞是冠状动脉侧支循环形成的关键因素，良好的冠状动脉侧支循环在冠状动脉主干狭窄或阻塞时，改善缺血区域血流供应，有研究表明，良好的侧支循环对治疗及改善冠心病病人预后具有重要意义[13]。然而冠状动脉侧支血管再生过程缓慢，且影响因素复杂，有研究表明血管内皮生长因子能诱导心肌新生血管再生，是侧支循环形成的诱导因子[14]。相对于诱导因素，寻找影响冠状动脉侧支循环形成的危险因素非常重要。本研究结果可见，冠状动脉侧支循环不良组血清尿酸水平高于良好组；相关性分析表明，血清尿酸水平与冠心病病人冠状动脉侧支血流分级呈负相关，提示血清尿酸水平越高，病人侧支血流循环越差。以Rentrop分级为因变量，年龄、吸烟史、血压、总胆固醇、三酰甘油及尿酸为自变量，进行Logistic多元回归分析，结果显示吸烟史、尿酸是冠状动脉侧支循环不良的独立危险因素。Uysal等[15]分析高尿酸血症与稳定型冠状动脉病变病人侧支循环形成的关系，表明高尿酸水平与侧支不良循环有关，是侧支循环形成的独立预测因素。侧支循环形成过程复杂，高血压、高脂血症均与侧支循环不良有关，高尿酸水平引起侧支循环不良的原因可能是由内皮功能障碍引起，但具体作用机制有待进一步深入研究。

综上所述，冠心病病人血清尿酸水平升高，血清尿酸水平越高提示内皮功能损伤越严重，高尿酸水平是病人冠状动脉病变不稳定和侧支循环不良的独立危险因素，提示尿酸干预可能是冠心病治疗的新方向。