益肾通络方治疗缺血性脑小血管病伴非痴呆型血管性认知功能障碍的临床疗效观察

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是由多种因素影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉引起的一种综合征，表现为临床、影像学和病理学等变化[1]，占所有缺血性中风病因的20%～25%[2]。缺血性CSVD在颅脑MRI上表现为腔隙性梗死(lacunar cerebral infarction，LACI)、脑白质高信号(whitematterhyperintensities，WMH)及扩大的血管周围间隙(enlargedperivascularspaces，EPVS)[3]。CSVD导致的认知障碍是血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)主要病因之一，VCI最早由Hachinski和Bowler在1993年提出，VCI根据认知障碍程度分为：非痴呆型血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、血管性痴呆(vascular dementia，VaD)和混合型痴呆[4-5]。CSVD多数起病隐匿、进展缓慢，病人出现血管性认知功能障碍、精神情感改变、生活能力下降等，目前尚无较好的针对CSVD伴血管性痴呆病人的预防和治疗方案。VCIND是认知障碍的早期阶段，目前认为可通过药物控制逆转认知功能缺损症状[6]，故对VCIND早期的识别和治疗是降低血管性痴呆发生的重要方法。CSVD引起的VCIND归属于中医“痴呆”“呆病”“善忘”等范畴，中医在VCIND治疗上具有早期干预优势，可有效改善病人认知障碍，延缓痴呆发生。本研究观察益肾通络方治疗缺血性CSVD伴VCIND的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 CSVD诊断标准 采用《中国脑小血管病诊治共识》[7]，满足CSVD临床表现，同时符合脑小血管病MRI检查特征：LACI、WMH、EPVS或合并两种或两种以上混合亚型。

1.1.2 VCIND诊断标准 符合《中国血管性认知障碍诊疗指导规范(2016年)》[8]，病人基本日常生活能力未受损，复杂的工具性日常生活能力轻微受损，但未达到痴呆的诊断标准。

1.1.3 中医证型诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中痴呆肾虚络阻证诊断标准：主症具备3项(智能减退、腰膝酸软、口唇爪青紫等)，次症具备2项以上(表情呆板、思维迟钝、脑转耳鸣、行走艰难、面色晦暗、肌肤甲错、舌质紫暗或有瘀斑瘀点，脉沉迟或涩)即可诊断。

1.2 纳入标准 年龄>45岁且<80岁；符合缺血性CSVD诊断标准；符合VCIND诊断标准；符合中医肾虚络阻证诊断标准；简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分17～26分，其中文盲≥17分，接受过高等教育≤26分；蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评分<26分，若病人受教育年限≤12年，则总分增加1分；病人或家属自愿参加并签署知情同意书。

1.3 排除标准 脑外伤、颅内感染、一氧化碳中毒及血糖过低等原因引起的认知损害；患有抑郁症；存在明显神经系统症状体征，或患其他疾病，影响神经心理学测试结果；近3个月服用过促智药；对钙离子拮抗药物或中药成分过敏；存在VCI且已达到《精神疾病诊断及统计学手册》第5版关于痴呆的诊断标准；其他原因引起的白质病变，如多发性硬化等；颅脑MRI检查提示脑微出血。

1.4 病例脱落与剔除标准 入组后发现合并影响本研究的严重疾病；不良反应严重，不能继续参加本研究病人；病人自行退出本研究；研究期间改用其他治疗方法影响本试验的病人。

1.5 临床资料 选取2016年1月—2018年12月于我院门诊或住院就诊的80例缺血性CSVD病伴VCIND病人，采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组40例，男23例，女17例；年龄45～76(60.65±8.40)岁；病程4～9(6.10±1.50)年；受教育程度：文盲7例，小学18例，初中及以上15例；受教育时间(5.50±3.77)年；亚型分布：LACI 10例，EPVS 8例，WMH 10例，混合亚型(合并两种或两种以上亚型)12例；合并症：高血压病22例，2型糖尿病13例，高脂血症23例。对照组40例，男21例，女19例；年龄45～78(59.55±9.04)岁；病程3～9(5.85±1.99)年；受教育程度：文盲8例，小学19例，初中及以上13例；受教育时间(5.03±3.61)年；亚型分布：LACI 11例，EPVS 7例，WMH 8例，混合亚型(合并两种或两种以上亚型)14例；合并症：高血压病19例，2型糖尿病15例，高脂血症22例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组疗程完成时对照组脱落1例，治疗组脱落2例。本研究经医院伦理委员会同意。

1.6 治疗方法 两组均予以常规基础治疗，监测和调控血压、血糖和血脂。对照组采用常规治疗+尼莫地平片(国药准字H37022778)，每次30 mg，每日3次口服。治疗组在常规治疗基础上加用益肾通络方(组方：熟地黄15 g，黄精15 g，黄芪15 g，当归12 g，川芎9 g，赤芍9 g，僵蚕5 g，全蝎5 g，冰片3 g)，水煎服，每日1剂。两组疗程均为3个月，治疗及随访期间禁服其他提高认知功能的药物。

1.7 观察指标 分别在治疗前、治疗3个月后由两名专业临床医师评定病人MMSE评分、MoCA评分及中医证候积分。

2 结 果

2.1 两组治疗前后MMSE评分比较 治疗后，两组MMSE评分较治疗前均提高，差异无统计学意义(P>0.05)，且治疗组与对照组比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后MMSE评分比较 (±s) 单位：分

2.2 两组治疗前后MoCA评分比较 治疗后，治疗组MoCA评分较治疗前提高(P<0.01)，且治疗组高于对照组(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后MoCA评分比较 (±s) 单位：分

与同组治疗前比较，①P<0.01；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.3 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗后，两组中医证候积分较治疗前均降低(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后中医证候积分比较 (±s) 单位：分

与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.4 不良反应 治疗期间两组各出现1例谷氨酸氨基转移酶轻度升高，未超过正常值2倍，分析原因与服用阿托伐他汀有关，嘱停药2周后复查恢复正常，其余均未发生血、尿、便常规、肝肾功能异常及其他明显药物相关不良反应。

3 讨 论

随着我国进入人口老龄化，痴呆患病率越来越高，其中VaD是仅次于阿尔茨海默病，是导致老年人痴呆的第二大病因。有研究表明，50%以上认知功能损伤是由脑小血管病变引起[10]。VCI主要原因之一是脑小血管病变，主要表现为典型皮质下损害，特征表现为注意力和执行功能障碍，再认功能相对保留[7]。CSVD引起VCI，根据认知损伤程度分为VCIND和VaD。VCIND主要临床表现为记忆力下降、抽象思维和判断力损害，认知损害但尚未达到痴呆程度，病人日常生活能力不受影响[11]。CSVD引起VCIND，若不及时采取干预措施，将逐渐发展为痴呆，可能对病人的生活带来巨大影响，因此临床应引起重视。MMSE评分用于认知功能障碍的评价，侧重于记忆力下降，对VCIND敏感性不强；MoCA评分是在MMSE基础上发展而来，注重注意力和执行功能方面的评价[12]。

CSVD引起的VCIND归属于中医“痴呆”“呆病”“善忘”等范畴。该病病因多由于老年人年老体衰，天癸衰退，肾精不足，耗损先天之本，从而导致元气亏虚，无力推动血液运行，瘀血阻滞于脑络发为本病[13-14]。VCIND是痴呆的早期阶段，在此阶段进行药物治疗，有助于延缓病情进展，有研究表明西药尼莫地平对VCIND病人有一定改善认知作用[15]，中医疗法对VCIND早期治疗临床疗效肯定，具有简便廉验、副作用小等优点[16]。本研究结合导师多年临床实践，发现CSVD引起的VCIND多属于肾虚络阻证，采用自拟益肾通络方治疗本病，临床取得良效，方中熟地黄益精填髓，黄精补虚益肾，共补先天之肾精，为君药；黄芪、当归气血双补，为臣药；川芎、赤芍行气活血，僵蚕、全蝎祛瘀通络，共为佐药；冰片醒神开窍，使全方药效直达脑络，为使药。全方共奏益肾精、补气血、通脑络、醒神志之功效。

本研究采用随机对照试验，探讨益肾通络方治疗CSVD引起的VCIND临床疗效，结果显示，治疗后益肾通络方可有效改善MoCA评分和中医证候积分，明显延缓痴呆进展，其短期和长期疗效均明显优于尼莫地平治疗。现代药理学研究表明，熟地黄具有抗氧化与抗衰老、增强记忆力之功效[17]；黄精在降脂、抗动脉粥样硬化同时具有降压、降糖等作用[18]；黄芪、当归、全蝎能抑制血小板聚集，抗血栓；川芎、赤芍可扩张脑血管、增加脑血流量[19-20]。上述药物通过多靶点、多途径发挥中医药治疗CSVD伴VCIND优势，在一定程度改善CSVD引起的VCIND和认知功能，延缓病情发展，发挥中医药整体作用优势。