刍议联合甲氨蝶呤与小剂量米非司酮应用在宫外孕治疗的临床意义

郭东霞，黄风雷，席琳琳，李同民

[摘要] 目的 將甲氨蝶呤（MTX）与小剂量米非司酮联合作用在治疗宫外孕女性患者中的临床价值与疗效。方法 在2016年9月—2019年2月间方便选取该院宫外孕女性患者200例，并以随机数字表法分为两组（100例/组），分别予以仅甲氨蝶呤治疗（对照组）和联合小剂量米非司酮治疗（观察组），并对两组结果对照比较。结果 观察组住院时间（13±1）d、包块消失时间（11±2）h、血-HCG 恢复正常时间（21.2±3.7）h均短于对照组（20±2）d、（19±1）h、（27.8±5.6）h，阴道出血情况（16.2±1.1）mL少于对照组（16.9±1.5） mL，差异有统计学意义（t=31.305、35.777、9.833、3.763，P<0.05）;观察组有效率（100.00 %）高于对照组（95.00 %），差异有统计学意义（χ2=5.128，P=0.024<0.05）;两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.205，P=0.651>0.05），但观察组不良反应发生情况（2.00%）少于对照组（3.00%）。结论 采用“甲氨蝶呤+小剂量米非司酮”的联合治疗方案作用于宫外孕女性患者中效果显著。

[关键词] 小剂量;米非司酮;联合治疗;甲氨蝶呤;宫外孕

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）01（c）-0013-03

Discussion on the Clinical Significance of Combination of Methotrexate and Mifepristone in the Treatment of Ectopic Pregnancy

GUO Dong-xia， HUANG Feng-lei， XI Lin-lin， LI Tong-min

Department of Gynecology， Dongchangfu District Maternal and Child Health Hospital， Liaocheng， Shandong Province， 252000  China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical value and efficacy of combination of methotrexate （MTX） and mifepristone in the treatment of female ectopic pregnancy. Methods 200 female patients with ectopic pregnancy were selected from September 2016 to February 2019 in the departments， and were convenient divided into two groups （100 cases/group） by random number table method. The patients were treated with methotrexate alone （control group） and mifepristone combined with low dose （observation group）， and the results of the two groups were compared. Results The length of stay in the observation group （13±1） d， the time of disappearance of the tumor （11±2） h， and the time of return to normal of blood-HCG（21.2±3.7）h were shorter than that of the control group （20±2 ）d， （19±1） h， （27.8±5.6） h， and the condition of vaginal bleeding （16.2±1.1） mL was lower than that of the control group （16.9±1.5 mL）， with statistically significant differences （t=31.305， 35.777， 9.833， 3.763， P<0.05）. The effective rate of the observation group （100.00%） was higher than that of the control group （95.00 %）， and the difference was statistically significant（χ2=5.128， P=0.024<0.05）. The incidence of adverse reactions in the two groups was not statistically significant （χ2=0.205， P=0.651>0.05）， but the incidence of adverse reactions in the observation group （2.00%） was less than that in the control group （3.00%）. Conclusion The combination therapy of methotrexate + mifepristone has a significant effect on women with ectopic pregnancy.

[Key words] Small dose; Mifepristone; Combination therapy; Methotrexate; Ectopic pregnancy; Clinical research

宫外孕为妇科急腹症领域多发性病理类型，指受精卵在子宫腔外着床发育，在临床上称其为输卵管异位妊娠现象。近几年，随着剖宫产与人工流产的增加和性生活年龄愈发年轻化，虽然其发生概率仅为1%左右，但却是导致产妇或孕妇死亡的关键原因之一[1]。宫外孕由精子游走、附件炎、输卵管管腔等导致管腔内不够通畅，受精卵正常运行受到阻碍，使其停留在输卵管内着床并发展，致使输卵管妊娠破裂或流产。在破裂或流产之前并没有较为明显的症状，但会出现少许阴道出血、腹痛或是停经的现象[2]。破裂后主要表现为急性的剧烈腹痛，阴道出血，发作较为反复，严重的情况下会产生休克[3]。对于还有期望怀孕的女性患者，可以通过采取药物的方式进行保守治疗并尽最大努力将剩余功能保留，以防因手术成为身体受创的可能，该次研究自2016年9月—2019年2月起针对所选宫外孕病例（100例），积极开展甲氨蝶呤+小剂量米非司酮的联合治疗，取得了理想效果，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选取在该科室收治的200例宫外孕女性患者，通过随机数字表法方式，分为观察组（100例）和对照组（100例）。纳入标准：均符合诊断相关标准[4]并确诊为宫外孕;通过使用B超检查图像中显示包块大小≤4 cm;患者无内出血，但有明显的停经、腹胀、腹痛等不同程度的病症;生命体征且肾功能与肝功能稳定;不存在沟通上的障碍;患者在知情同意书上署名以证明已经本人同意;该研究符合医学伦理学标准，给予批准。排除标准：严重精神障碍者;对该研究使用药物过敏者;伴有心力衰竭者;不同意接受该次治疗者。

观察组：年龄平均（25.46±3.17）岁;未产妇58例、经产妇42例;宫外孕部位：卵巢妊娠28例、间质部妊娠39例、输卵管峡部和壶腹部妊娠33例;宫外孕未破裂54例、破裂46例;平均包块大小（3.1±0.5）cm。

对照组：年龄平均（25.44±3.18）岁;未产妇57例、经产妇43例;宫外孕部位：卵巢妊娠29例、间质部妊娠41例、输卵管峡部和壶腹部妊娠30例;宫外孕未破裂55例、破裂45例;平均包块大小（3.2±0.6）cm。

两组患者一般资料，差异无统计学意义（P>0.05），可进行对比研究。

1.2  治疗方案

对照组：仅甲氨蝶呤治疗，具体为：肌注甲氨蝶呤（规格：5 mg，国药准字：H32020854），每次50 mg/m2。

观察组：联合小剂量米非司酮治疗，具体为：甲氨蝶呤使用方法参照对照组，并温水口服75 mg米非司酮（规格：25 mg×1片，国药准字：H20000649），每隔12 h服用1次，共连续治疗3 d，合计剂量为450 mg。测定血β-HCG，针对在治疗后的一周间其血β-HCG值降低少于15%者，进行二次肌注甲氨蝶呤，并结合用药标准调整用量。

1.3  观察指标

指标：恢复情况（住院时间、包块消失时间、血-HCG 恢复正常时间、阴道出血情况）、不良反应发生情况与临床疗效。

评价标准：临床效果以确认治疗的有效性或无效性[5]，其中有效治疗的要求为：①在21 d后使用B超进行检查，盆腔积液消失或减少，包块缩小到至少30%之下;②腹痛腹胀、停经等情况消失或减弱明显;③血β-HCG恢复正常或持续下降。而导致治疗无效的原因为：①盆腔内出血量增加;②用药过程中，盆腔腹痛腹胀等症状严重以及包块变大;③血β-HCG并未呈现降低趋势甚至持续上升。

1.4  统计方法

数据资料用SPSS 20.0统计学软件处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组恢复情况

观察组住院时间、包块消失时间、血-HCG 恢复正常时间均短于对照组，阴道出血情况少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1   两组患者恢复情况对比（x±s）

2.2  两组不良反应发生情况

在观察组中，发生胃肠道反应2例，不良反应发生率为2.00%。

在对照组中，发生肝功能损害1例，发生口腔溃疡1例，发生胃肠道反应1例，不良反应发生率為3.00%。

两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.205，P=0.651>0.05），但观察组不良反应发生情况少于对照组。

2.3  两组患者临床疗效

观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2   两组患者临床疗效对比（%）

3  讨论

宫外孕对女性机体的伤害十分严重，在临床上，通常将受精卵着床于子宫体腔内膜外的任何部位认定为是出现宫外孕的信号。

现阶段，尤其是对于有怀孕期望的女性，在治疗宫外孕患者时主要采用药物保守治疗，其中包括前列腺素、甲氨蝶呤或米非司酮等。研究证实：使用米非司酮或甲氨蝶呤的频率更高且效果理想。

甲氨蝶呤（MTX）是一种抗叶酸类抗代谢药，其具有很强的免疫抑制作用，并选择性作用于增殖细胞中，同时阻止免疫母细胞分裂增殖。对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，其抗炎作用也较强。在抗原刺激的同时或1～2 d后作用达到峰值[6]。该药物的主要作用机理为竞争性抑制叶酸还原酶。在DNA细胞复制与合成的过程中叶酸会被叶酸还原酶还原成四氢叶酸。同时甲氨蝶呤还能够起到在最大限度上抑制叶酸的还原和干扰其组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物，它主要作用于DNA 合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细胞、口腔和肠黏膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感[7]。恶性肿瘤组织中的 细胞增殖比大部分正常组织中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱恶性肿瘤的生长而不对正常组织产生非可逆性的损伤。

米非司酮可作用于人体，并与孕酮内源性受体结合，是一种新型抗孕酮药物[8]。经临床实验证明：该药物所呈现的效果是黄体酮与孕酮受体结合后的水平5倍高。并以竞争性的方式同受体孕酮进行结合，同时阻止孕酮和其受体的结合，妊娠绒毛组织发生明显变形。随后黄体生成素受到刺激并较少，促使黄体溶解，并造成依赖黄体发育的胚囊脱落坏死。

该次研究结果显示，观察组住院时间（13±1）d、包块消失时间（11±2）h、血-HCG 恢复正常时间（21.2±3.7）h均短于对照组（20±2）d、（19±1）h、（27.8±5.6）h，阴道出血情况（16.2±1.1）mL少于对照组（16.9±1.5） mL，差异有统计学意义（P<0.05），这也就说明联合治疗后患者的恢复情况得到有效提高。观察组有效率（100.00 %）高于对照组（95.00 %），差异有统计学意义（P<0.05）。提示联合治疗的优越性，而在关于不良反应的结果却显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），但观察组不良反应发生情况（2.00%）少于对照组（3.00%）。经查证：在薛夏[9]研究当中，对选取的68例宫外孕患者进行药物治疗，其分组后，观察组予以MTX+小剂量米非司酮，结果显示：观察组术后阴道出血量、血β-HCG恢复正常时间、包块消失时间、平均住院时间均少于对照组，不良反应发生率（8.8%）低于对照组（23.5%），故而得出其结论为观察组效果更为理想（P<0.05）。另，在牛彩虹[10]研究中对120例宫外孕患者实验组采用MTX与米非司酮进行治疗的结果显示：实验组治疗有效率（93.4 %）高于对照组（78.3 %），P<0.05。这都充分说明了联合两种药物治疗对女性患者的益处。

综上所述，“甲氨蝶呤+小剂量米非司酮”联合治疗异位妊娠不失为一种良好的治疗方案。

[参考文献]

[1]  干晓琴，林海，张凌，等.甲氨蝶呤联合米非司酮先期干预治疗内生型剖宫产瘢痕部位妊娠的疗效观察[J].实用医院临床杂志，2016，13（4）：95-97.

[2]  徐珉.小剂量米非司酮配伍米索前列醇在彩超引導下吸宫终止剖宫产术后1年内早孕的临床研究[J].中国计划生育学杂志，2015，23（2）：103-105.

[3]  卢建军，宋建东，戴晓怡.小剂量甲氨蝶呤治疗异位妊娠致重度中毒1例报道并文献复习[J].中国计划生育和妇产科，2016，8（5）：72-73.

[4]  张堃，周鹏军，吕向坤，等.甲氨蝶呤与米非司酮联合血府逐瘀胶囊治疗异位妊娠疗效及安全性分析[J].河北医药，2016，38（7）：1026-1028.

[5]  徐虹，汪龙霞，罗渝昆，等.甲氨蝶呤局部注射联合米非司酮口服治疗剖宫产切口瘢痕妊娠的临床研究[J].中国药物应用与监测，2016，13（4）：197-200.

[6]  张欢欢，付衡，王慧.甲氨蝶呤联合米非司酮不同给药方式治疗异位妊娠患者临床研究[J].中国性科学，2016，25（10）：127-130.

[7]  蒋晓秋，赵辉，徐莉峰，等.腹腔镜手术与开腹手术治疗宫外孕患者临床效果分析及安全性评价[J].浙江创伤外科，2015，20（5）：1017-1018.

[8]  胡琼，冯彦娜，欧黎丽，等.血清孕酮、β-HCG及CA125水平在宫外孕诊断中的临床应用[J].现代生物医学进展，2016， 16（8）：1534-1536.

[9]  薛夏.小剂量米非司酮联合甲氨蝶呤应用于宫外孕治疗的临床意义浅谈[J].北方药学，2018，15（7）：38-39.

[10]  牛彩虹.米非司酮与甲氨蝶呤对宫外孕保守治疗的效果分析[J].当代医学，2017，23（12）：113-114.

（收稿日期：2019-10-22）