沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全的临床疗效研究

金子安，陈阳

慢性心力衰竭是心血管疾病持续存在的一种严重临床综合征［1］，其不仅导致患者心功能明显减退，而且常伴有肾功能的损伤。而肾功能的损伤又会加剧心功能的恶化，严重影响慢性心力衰竭患者的预后［2-3］。目前，在射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全患者的治疗过程中，药物治疗仍然是基础。近年重组人脑利钠肽、左西孟旦、伊伐布雷定及沙库巴曲缬沙坦等新型药物相继应用于临床，使射血分数下降的慢性心力衰竭患者的药物治疗再上一个新的台阶，取得了明确的疗效，并且获得了各国指南的推荐、认可［1，4-5］。2017年7月，沙库巴曲缬沙坦（商品名：诺新妥）在国内获批上市［6］，但其应用于射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全患者的相关研究较少，目前尚属起步阶段。为此，笔者通过观察沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全的临床疗效，总结、探讨其作用机制，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年10月—2018年10月在潍坊市中医院心血管病科住院治疗的射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全患者64例，按照随机数字表法将其分为治疗组和对照组，各32例。纳入标准：符合2016年欧洲心脏病协会心力衰竭指南中射血分数下降的慢性心力衰竭的诊断标准：美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，左心室射血分数（LVEF）＜40%［7］；符合肾功能不全的诊断标准：肾小球滤过率（GFR）为 15～59 ml·min-1·1.73（m2）-1。排除标准：（1）低血压〔收缩压＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、恶性心律失常、血流动力学不稳定的患者；（2）近1个月内出现过血栓栓塞的患者；（3）合并心包疾病、心肌炎、严重的心脏瓣膜病、肥厚性心肌病及限制性心肌病患者；（4）严重的肝功能异常患者；（5）电解质紊乱难以纠正患者；（6）原发性肾脏疾病患者。本研究经潍坊市中医院医学伦理委员会批准，患者及家属在充分了解本研究过程的基础上同意并签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组予以缬沙坦（北京诺华制药股份有限公司，国药准字H20040217，起始剂量40 mg，1次/d，逐渐增至最大剂量160 mg，2次/d）、倍他乐克缓释片（英国阿斯利康公司，国药准字J201X0098，起始剂量12～24 mg，1次/d，逐渐增至最大剂量190 mg，1次/d）及其他西药治疗。治疗组予以沙库巴曲缬沙坦（商品名：诺新妥，瑞士诺华公司，中国药品电子监管码：83490530000004849741，起始剂量25～100 mg，2次/d，逐渐增至最大剂量200 mg，2次/d）、倍他乐克缓释片及其他西药治疗；如患者入组前服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），须停用48 h后换用沙库巴曲缬沙坦，根据患者耐受情况，将沙库巴曲缬沙坦加至个人耐受最大剂量或目标维持剂量。肾功能不全患者临床处置措施：（1）给予病因治疗；（2）消除危险因素；（3）给予对症支持治疗。两组治疗疗程均为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集两组一般资料，包括性别、年龄、吸烟（连续或累积吸烟6个月或以上定义为吸烟）史、入院时收缩压、入院时舒张压及稳定型心绞痛、糖尿病、心律失常发生情况。

1.3.2 治疗前后左心室功能参数 治疗前及治疗后6个月，由2名固定的、具有丰富经验的副主任医师职称的超声医师采用经胸检测法，利用美国飞利浦公司生产的彩色多普勒心脏超声仪对患者完成彩色多普勒超声心动图检测。测量指标为：左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、LVEF。

1.3.3 治疗前后白介素（IL）-1、IL-6、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肾小球滤过率（GFR） 治疗前及治疗后6个月，清晨空腹状态下抽取患者肘静脉血4 ml，分离血清后，采用酶联免疫荧光法检测血清IL-1、IL-6、NT-proBNP、血肌酐（Scr），采用比色法检测尿素氮（BUN），试剂盒由武汉优尔生商贸有限公司提供，严格按照说明书进行操作。计算GFR。

1.3.4 不良反应发生情况 治疗期间观察两组患者的不良反应发生情况，包括血管神经性水肿、低血压、高钾血症、咳嗽、头晕等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后观察指标比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究过程中脱落患者4例（1例失联，1例没有按规定服用药物，2例死亡），最终纳入患者60例，其中治疗组31例、对照组29例。

2.2 两组一般资料比较 两组性别、年龄、吸烟史、入院时收缩压、入院时舒张压及稳定型心绞痛、糖尿病、心律失常发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.3 两组治疗前后左心室功能参数比较 两组治疗前LVEDD、LVESD、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后LVEDD、LVESD小于对照组，LVEF大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组、治疗组治疗后LVEDD、LVESD分别小于本组治疗前，LVEF分别大于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 两组治疗前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比较 两组治疗前IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后IL-1、IL-6、NT-proBNP低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后GFR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组、治疗组治疗后IL-1、IL-6、NT-proBNP分别小于本组治疗前，GFR分别大于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.5 两组不良反应发生情况 两组患者均未见明显不良反应。

3 讨论

慢性心力衰竭是心脏的收缩或舒张功能降低引起的一组复杂而严重的临床综合征，可引发全身组织、器官的灌注不足［8-9］，其中肾功能不全是其常见的合并症，其发病率高达29.7%［10］。慢性心力衰竭患者一旦合并肾功能不全，预后更差，且合并肾功能不全是影响患者预后的独立危险因素［11］。既往研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦在射血分数下降的慢性心力衰竭的治疗中有明确的疗效，并且获得了各国指南的推荐、认可［1，4-5］。但其应用于射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全患者的相关研究较少。为此，本研究观察沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全的临床疗效。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组治疗前后左心室功能参数比较（±s）Table 2 Comparison of parameters of left ventricular function between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后左心室功能参数比较（±s）Table 2 Comparison of parameters of left ventricular function between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒张末期内径，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEF=左心室射血分数；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 29 59.7±4.0 57.0±4.8a 48.1±3.4 42.5±3.2a 34.8±3.1 43.3±3.2a治疗组 31 61.1±3.9 51.0±5.0a 49.2±3.7 39.7±3.4a 35.5±3.0 48.6±4.1a t值 -1.351 4.731 -1.152 3.186 -0.921 -5.528 P值 0.182 ＜0.001 0.254 0.002 0.361 ＜0.001

表3 两组治疗前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比较（±s）Table 3 Comparison of IL-1，IL-6，NT-proBNP and GFR between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比较（±s）Table 3 Comparison of IL-1，IL-6，NT-proBNP and GFR between the two groups before and after treatment

注：IL=白介素，NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，GFR=肾小球滤过率；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 IL-1（ng/L） IL-6（ng/L） NT-proBNP（pg/L） GFR〔ml·min-1·1.73（m2）-1〕治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 29 109.3±12.5 100.7±7.8a 109.3±14.1 93.8±11.3a 4 110±1 026 620±168a 42.8±8.9 65.0±10.0a治疗组 31 109.1±13.9 93.8±6.8a 106.8±12.1 85.5±8.9a 4 175±960 522±125a 42.2±9.3 66.2±8.6a t值 0.082 3.669 0.759 3.183 -0.255 2.577 0.226 -0.511 P值 0.935 0.001 0.451 0.002 0.800 0.013 0.822 0.612

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的主要代表药物，是一种盐复合物，由沙库巴曲和缬沙坦以1∶1摩尔比例结合而成，可以通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶，使内源性利钠肽的降解减缓，提高心房钠尿肽的水平，并抑制醛固酮的激活，同时由缬沙坦抑制沙库巴曲带来的血管紧张素I、Ⅱ和内皮素1升高的不利作用，进而起到改善心肌重构的作用，使患者的LVEDD、LVESD降低，LVEF升高［12］。本研究结果显示，治疗组治疗后LVEDD、LVESD小于对照组，LVEF大于对照组；对照组、治疗组治疗后LVEDD、LVESD分别小于本组治疗前，LVEF分别大于本组治疗前；提示缬沙坦、倍他乐克片缓释片等药物能够明显改善射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全患者的左心室功能，而沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦的改善效果更好。

大量研究表明，炎性因子在心力衰竭的病程进展过程中发挥着至关重要的作用，其能够介导炎性因子产生，使血管内皮细胞损伤，诱导心室重构，促进心力衰竭的发生、发展［13-16］，这些炎性因子主要包括IL-1、IL-6。有研究表明，血清IL-1水平越高，患者心力衰竭的严重程度可能越高［17］。国内外的研究表明，IL-6能够作为反映慢性心力衰竭严重程度的重要参考指标［18-19］。IL-1、IL-6通过减少钠的排出，增加体内液体潴留，使肾静脉的压力增高，进而引起GFR的改变，逐步发展为肾功能不全，致使血清IL-1、IL-6水平更高，形成恶性循环。NT-proBNP是慢性心力衰竭诊断、预后及监测的重要指标，其水平在合并肾功能不全患者中更高，可能是心脏压力、容量超负荷或肾清除减少导致的。因此，血清IL-1、IL-6、NT-proBNP水平可以作为慢性心力衰竭合并肾功能不全患者预后的重要监测因子。本研究结果显示，治疗组治疗后IL-1、IL-6、NT-proBNP低于对照组；对照组、治疗组治疗后IL-1、IL-6、NT-proBNP分别小于本组治疗前，GFR分别大于本组治疗前；提示缬沙坦、倍他乐克片缓释片等药物能够明显降低IL-1、IL-6、NT-proBNP，而沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦的降低效果更明显，且不增加肾脏负担。

沙库巴曲缬沙坦通过使环磷酸鸟苷（cGMP）生成增多，发挥舒张血管、降低体循环血管阻力、排泄尿钠、利尿、减少血浆容量的作用，调节血容量、血压及水钠平衡，使肾小球小动脉扩张，从而增加GFR［20］。另外，内源性利钠肽还能抑制肾素及醛固酮的分泌，从而减少心肌细胞的凋亡，减轻心肌重构、心室肥厚及纤维化，同时还能减少肾脏的纤维化，使肾脏的血流动力学得到改善［21］。研究表明，ARNI在治疗慢性心力衰竭方面，与依那普利相比，使心血管死亡或心力衰竭住院发生率降低20%［22-23］。中国学者魏云杰等［6］观察4个月发现沙库巴曲缬沙坦能够有效改善高龄射血分数下降的心力衰竭患者的心肾功能。因此，沙库巴曲缬沙坦预期可能取代ACEI或ARB成为治疗射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功不全的药物［24］。本研究结果显示，两组患者均未见明显不良反应，提示沙库巴曲缬沙坦安全性较高。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦可降低射血分数下降的慢性心力衰竭合并肾功能不全患者的血清IL-1、IL-6、NT-proBNP，升高GFR，同时改善患者心肾功能，且安全性较高。但由于目前国内相关研究较少，且本研究样本量较小，本研究结果可能存在一定偏倚，故仍有待进行多中心、大样本量的研究进一步验证本研究结果。

作者贡献：金子安进行文章的构思与设计、可行性分析，撰写论文，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；金子安、陈阳进行文献/资料收集、整理，论文修订，英文修订。

本文无利益冲突。