原发性小肠透明细胞腺癌1例

许成辰，张 敏，张春丽，范一宏，毛玉萍

患者女性，83岁，因腹胀伴呕吐3个月余入院。患者3个月前出现上腹部胀痛，伴有呕吐、口苦，无发热、血便及血尿。体检：腹稍膨隆，未触及肿块，腹部轻压痛，无反跳痛，叩诊呈鼓音，肝肾区无叩痛。肿瘤标志物CEA 12.5 ng/mL。PET/CT检查示左上腹小肠肠壁增厚，糖代谢增高，考虑恶性肿瘤伴不全性肠梗阻；盆腹腔多发结节，糖代谢增高，考虑转移瘤。临床诊断：(1)小肠占位伴不全性肠梗阻，小肠恶性肿瘤可能；(2)盆腹腔多发占位，转移瘤可能。遂行“腹腔镜探查+小肠肿瘤切除+盆腔结节活检+浆膜腔热灌注化疗术”，术中见上段小肠肿瘤，大小4 cm×4 cm×3 cm，肠系膜及盆腔(子宫及双侧附件、膀胱表面、结直肠系膜及腹膜)可见多发转移性结节病灶。术后患者接受化疗，随访3个月，生命体征平稳，未见肿瘤复发。

病理检查 眼观：送检小肠一段，长20 cm，周径4 cm，距一端切缘1.5 cm，另一端切缘14.5 cm处见一浸润溃疡型肿块，肿块大小4 cm×3.3 cm×2 cm，溃疡大小1.3 cm×1.2 cm，深0.7 cm，肿块侵及肠壁全层；找到肿块周围淋巴结11枚，最大者长径1.1 cm，肠周淋巴结11枚，最大者长径0.7 cm。镜检：肿瘤组织呈不规则腺管状排列，部分融合呈筛状，由胞界清楚、胞质丰富的透明细胞组成，肿瘤细胞柱状或类圆形，胞质丰富，淡染、透明(图1)，细胞核卵圆形、多角形，轻～中度异型(图2)，多位于基底部，核分裂象少见。肿瘤细胞巢之间环绕纤维间隔伴少量以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，癌组织浸润肠壁浆膜与深肌层间的纤维脂肪组织，侵犯肿瘤内神经组织，脉管内见癌栓，未见肿块周围及肠周淋巴结转移。免疫表型：肿瘤细胞CK7(图3)、Villin、CEA、MUC5AC(图4)均弥漫阳性，MUC6部分阳性，CK20、CDX-2、CD10、Napsin A、PAX8、TTF-1、Hep-1、ER、PR、MUC2均阴性。MMR表达未见缺失(MLH1、PMS2、MSH6、MSH2均阳性)，Ki-67增殖率为20%，p53阳性率为20%。PAS特殊染色阳性。

①②③④

图1 肿瘤细胞胞质丰富、透明或空泡状，细胞核多位于基底部 图2 肿瘤细胞核卵圆形、多角形，轻～中度异型 图3 肿瘤细胞CK7阳性，EnVision两步法 图4 肿瘤细胞MUC5AC阳性，EnVision两步法

病理诊断：原发性小肠透明细胞腺癌(clear cell adenocarcinoma, CCA)。

讨论 CCA通常原发于肾脏、卵巢、子宫内膜、肺等组织，原发于结直肠者非常罕见，而原发于小肠者更为罕见。原发性结直肠CCA是一种非常罕见的结直肠腺癌亚型，WHO(2010)消化系统肿瘤分类将结直肠CCA归入传统结直肠癌其他类型的罕见异源性亚型[1]。而原发性小肠CCA在WHO(2010)消化系统肿瘤分类中未见明确报道，仅阐述有证据表明小肠腺癌亦经历了结直肠癌相同的腺瘤-腺癌发展顺序[2]。

目前国内外文献报道的原发性结直肠CCA仅有35例[3]。35例原发性结直肠CCA发病年龄25～89岁，平均56岁。常发生于中老年男性，好发于左半结肠。大多数患者临床表现为下腹痛、便秘、腹泻或黑便，通常无特异性。肿瘤常呈溃疡型或隆起型，易发生淋巴结、肝、肺等组织器官的转移[4]。镜下见肿瘤细胞呈腺管状或筛状排列，部分瘤细胞巢中央可见坏死。肿瘤大部分由长柱状或多边形的透明细胞组成，细胞核多位于基底部，胞核卵圆形、多角形，部分可见较明显的核仁[5]。多数文献报道免疫组化标记结直肠透明细胞腺癌中CEA、Villin、CDX2和CK20均阳性，CK7、MUC5AC阴性，这与在腺瘤及传统结直肠癌中的结果一致，证实透明细胞腺癌的肠上皮起源[6]。

本例患者肿瘤眼观和镜检表现均与原发于结直肠的CCA类似。在免疫表型上肿瘤细胞CK7、Villin、MUC5AC和CEA均阳性，CK20、CDX-2、CD10、Napsin A、PAX8和TTF-1均阴性。而原发于结直肠的CCA中CEA、Villin、CDX2和CK20均阳性，CK7、MUC5AC阴性。这表明在组织学上，尽管小肠与结肠的CCA的形态学接近，但是小肠CCA却具有不同的免疫表型。本例肿瘤细胞CK20阴性，CK7阳性，这与正常的小肠黏膜(CK20+/CK7-)和结肠CCA(通常CK20+/CK7-)的情况相反。文献报道小肠腺癌显示不同的CK7/CK20表达模式，约50%病例表达CK7，40%病例表达CK20，这在鉴别原发性小肠腺癌与结肠腺癌通过体腔扩散转移至小肠尤为重要[7]。

一般认为结直肠腺癌的发生是多步骤累积和涉及多基因改变的过程，近年研究发现90%的遗传性非息肉性结直肠腺癌中常出现MMR基因突变或因甲基化引起蛋白表达减少[8]。当MMR基因发生突变，MMR蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)表达量可出现下降或不表达，对DNA复制过程中发生的缺失或插入不能校正或纠错，引起基因组DNA不稳定，即产生微卫星不稳定，最终导致肿瘤的发生[9]。目前，小肠腺癌与结直肠腺癌的相似度以及发病分子机制尚未阐明[10]。本例肿瘤细胞MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均阳性，提示MMR蛋白表达未见缺失，因此小肠CCA中是否产生微卫星不稳定现象，尚有待积累更多病例进行深入研究。

鉴别诊断：(1)普通型小肠腺癌：两者在组织结构、排列方式及免疫表型上均有很多重叠，但小肠CCA的肿瘤细胞胞质丰富、透明，细胞核卵圆形、多角形，杆状或长卵圆形核少见，从组织形态上易与普通小肠腺癌鉴别。(2)结直肠CCA：两者在组织形态学上相似，不易区分，但在免疫表型方面还是有些差异，小肠CCA中CK7、MUC5AC阳性，CK20阳性率不高；而结肠CCA中CK20一般阳性，CK7、MUC5AC阴性。(3)转移性肾透明细胞癌：肾透明细胞癌呈巢团状、条索状排列，且具有丰富的毛细血管间质，免疫组化标记CD10、RCCa、PAX8阳性，MUC5AC、Villin一般阴性。(4)转移性女性生殖道透明细胞癌：女性生殖道透明细胞癌多发于老年女性，肿瘤细胞多呈管状、囊状排列，可有嗜酸性胞质及鞋钉样细胞，免疫组化标记PAX8、ER、PR阳性，MUC5AC、Villin一般阴性。(5)转移性肺透明细胞腺癌：在组织结构、排列方式及细胞形态上有相似之处，但免疫组化标记Napsin A、TTF-1阳性，MUC5AC、Villin一般阴性，可与小肠CCA鉴别。(6)转移性透明细胞性肝细胞癌：肿瘤细胞胞质虽透明，但细胞核异型性大，且胞质嗜碱性，癌巢中含有丰富的血窦，可见癌细胞内胆栓，免疫组化标记Hep-1、GPC-3、AFP阳性[11]。另外，病理医师要重视临床病史、临床检查等信息的采集。同时转移性肿瘤多位于黏膜层以下，而不存在于黏膜表面，这在肉眼取材与镜下检查时需仔细观察。综合这些信息可为转移瘤的鉴别提供诊断线索和依据[12]。

综上所述，小肠CCA具有独特的临床表现和病理学特征，因报道的病例太少，对于小肠CCA分子病理特征、治疗方案及预后情况还有待积累更多病例及资料进行深入探讨。