恶性血管周上皮样细胞肿瘤4例临床病理分析

范大铬，黄海建，吴春林

血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是一组临床表现复杂、形态学多样，但有相似免疫表型的肿瘤，包括血管平滑肌脂肪瘤、上皮样血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞肿瘤、淋巴管肌瘤/病、肝镰状韧带/透明细胞肌黑色素细胞肿瘤、良性PEComa、恶性PEComa等，其中上皮样血管平滑肌脂肪瘤属于中间型，恶性PEComa罕见，目前国内文献报道不足30篇，国外报道约90篇。本文现报道4例恶性PEComa，探讨其相关临床病理学及免疫表型特征，旨在提高大家的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料 收集2008～2018年福建省立医院和福建医科大学附属第二医院诊治的4例恶性PEComa(表1)。4例中女性3例，男性1例，年龄32～65岁(平均50岁)。肿瘤部位：纵隔1例，阔韧带1例(图1)，回肠1例，结肠1例。肿瘤最大径6～18 cm(平均10.75 cm)。4例患者术后随访12～39个月，无死亡病例。所有病例均经两名副主任及以上医师诊断或国内知名专家会诊确诊。

图1 阔韧带肿物，彩超提示中低回声

1.2 方法 标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片。免疫组化染色采用EliVision法，一抗包括Melanoma(HMB-45)、Melan-A(A103)、Cathepsin K、α-SMA(1A4)、H-Caldesmon(h-CALD)、desmin(MX046)、CKpan(AE1/AE3)、S-100(4c4.9)、SOX10(Ep268)、TFE-3(MRQ-37)、CK5/6(MX040)、TTF-1(MX011)、CD99(O13)、CD68(KP1)、CD117(MX041)、DOG1(SP31)、CD34(QBend/10)、Syn(MX038)、CgA(MX018)、p40(MX048)、GATA3(L50-823)、Ki-67(MIB1)；Cathepsin K购自北京博奥森生物公司，其余一抗及EliVision试剂盒均购自福州迈新公司。例1、4采用RT-PCR法检测C-Kit基因外显子9、11、13、17及PDGFRα基因外显子12、14及18，试剂盒购自厦门艾德公司，操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 眼观 例1(乙状结肠)肿物，大小5 cm×3.5 cm×3 cm，表面黏膜糜烂、坏死，切面呈灰白、灰褐色，质中，局灶坏死，无包膜，界限欠清，似侵及肌层。例2(纵隔)不规则组织一堆，大小6 cm×6 cm×4 cm，可见部分包膜，结节样，切面灰红、灰褐色，质中；例3(阔韧带)肿物1个，大小18 cm×11.5 cm×4 cm，表面包膜不完整，部分已破裂，切面灰黄、灰褐色，质脆；例4(右半结肠)肿物，大小10 cm×10 cm×7 cm，表面黏膜糜烂、坏死，切面呈结节状，灰白色，细颗粒，质中，部分区见出血、坏死，呈灰褐色(图2)，似有包膜，界不清，可疑侵及浆膜层。4例切面均未见明显脂肪成分。

表1 4例恶性血管周上皮样细胞肿瘤的临床病理资料

2.2 镜检 低倍镜下肿瘤均呈浸润性生长，部分可见纤维包膜，肿瘤细胞呈放射状排列在薄壁血管周围(图3)，可见肿瘤性凝固性坏死，高倍镜下见肿瘤细胞核上皮样、圆形、卵圆形及短梭形，短梭形细胞可呈栅栏状排列，细胞核染色质团块状、深染，可见核内包涵体，部分细胞核呈空泡状，核仁明显，部分可见明显红核仁(图4)，可见病理性核分裂象(图5)，局灶可见多核瘤巨细胞；胞质丰富，泡沫状或嗜酸性，呈颗粒状，可见嗜伊红小体，间质泡沫样组织细胞及淋巴细胞浸润；其中1例累及淋巴结(图6)。

2.3 免疫表型 肿瘤细胞HMB-45(4/4)、Melan-A(3/4)、Cathepsin K(4/4)(图7)、α-SMA(图8)(4/4)和H-Caldesmon(3/4)均阳性；desmin(2/4)和CKpan(1/4)部分阳性，Ki-67增殖指数1%～30%；S-100、SOX10、TFE-3、CK5/6、TTF-1、CD99、CD68、CD117、DOG1、CD34、Syn、CgA、p40和GATA3均阴性。

2.4 分子病理学检测 例1和例4均未检测到C-Kit基因外显子9、11、13、17及PDGFRα基因外显子12、14及18突变信号。

2.5 病理诊断 4例均为恶性PEComa。

3 讨论

3.1 概述 良性PEComa多见于女性生殖道和胃肠道，女性PEComa以子宫体、子宫颈及阔韧带多见[1]，胃肠道PEComa占20%～25%[2]，以结肠最常见，其次为肠系膜、胃及十二指肠等部位，回肠罕见[3]。恶性PEComa可发生于肾、腹腔、子宫等。PEComa好发于女性，本组男性1例，女性3例，年龄32～65岁，约占同期PEComa的0.6%(4/725)。肝、肾PEComa常可检测到TP53和TSC的基因突变[4]。本组4例PEComa均未见结节性硬化综合征(tuberous sclerosis complex, TSC)表现。文献报道[5]肝、肾外的TFE-3可阳性，但极少有TFE-3基因融合，本组4例TFE-3均阴性。

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图2 肿物位于肠壁，切面无包膜，灰白、灰褐色 图3 低倍镜下肿瘤细胞呈放射状排列在血管周围 图4 高倍镜下肿瘤细胞呈上皮样，细胞异型明显，可见红核仁 图5 高倍镜下肿瘤细胞异型明显，细胞核呈空泡状，圆形、卵圆形，可见明显红核仁，间质可见淋巴细胞及浆细胞浸润，并见病理性核分裂象 图6 瘤细胞累及淋巴结，呈上皮样，胞质丰富 图7 肿瘤细胞Cathepsin K胞质阳性，EliVision法 图8 肿瘤细胞α-SMA胞质阳性，EliVision法

3.2 诊断 PEComa的诊断依赖病理组织学及免疫表型，必要时辅以电镜及分子病理检测。肿瘤可见包膜，部分呈浸润性生长，切面灰白、灰褐色，部分有出血、坏死。镜下见肿瘤主要由上皮样肿瘤细胞及不同比例的畸形厚壁血管或薄壁血管，可见少量梭形平滑肌样细胞组成。细胞排列方式多样，可有血管外皮瘤样结构。细胞有异型性，核卵圆形、梭形或多边形，核呈空泡状，可见核内包涵体，核仁明显，细胞核偏位似节细胞样，胞质丰富、透亮、嗜酸性，可见嗜伊红物质，部分胞质泡沫样，局部见多核瘤巨细胞，可见坏死，核分裂象不等。间质可有炎细胞浸润。瘤细胞表达HMB-45、Melan-A、PNL2、NKI/C3、Cathepsin K、MiTF、TFE-3[6]、α-SMA、H-Caldesmon，Cathepsin K在PEComa中阳性率较高，可作为一个备选抗体。CK、S-100、CD10、CD34一般阴性，Ki-67增殖指数1%～30%。作者之前对血管平滑肌脂肪瘤的研究结果显示，黑色素标志物HMB-45在诊断中优于Melan-A，特异性与敏感性均较强，也较为广泛，肌源性标志物中，α-SMA在PEComa中的阳性率高于H-Caldesmon及desmin[6]。恶性PEComa常伴发TSC，与TSC1及TSC2基因突变有关，肿瘤无C-Kit及PDGFRα基因突变。电镜可见黑色素颗粒及肌丝样物质。

恶性PEComa目前尚无统一诊断标准，有学者[7]认为核的非典型性、弥漫的多形性和核分裂活性是预测恶性的因素，核异型性、多形性及核分裂象≥2个/10 HPF也是重要的因素。另有学者在研究阔韧带PEComa时认为恶性的组织学特征包括：细胞非典型性、凝固性坏死、淋巴管浸润、肿瘤大小和核分裂象>6个/10 HPF[1]。Folpe等[8]报道女性生殖道PEComa的高危因素包括：肿瘤直径>5 cm、浸润性生长、高核级及细胞密度、核分裂象>1个/50 HPF、肿瘤性坏死及脉管侵犯。当出现以上高危因素≥2个时提示为恶性。本组病例参照Folpe等提出的参考因素，均符合恶性PEComa的诊断。

3.3 鉴别诊断 (1)肉瘤样癌、低分化癌或未分化癌：病理学上瘤细胞呈梭形或上皮样，失黏附性浸润性生长，无腺管形成，仔细寻找肿瘤中明确的癌区域是关键，并辅以免疫组化有助于诊断。(2)胃肠道间质瘤：病理学上肿瘤细胞呈纤细梭形、胖梭形或卵圆形，少数上皮样，浸润性生长，少数病例细胞核端可见空泡，免疫组化标记瘤细胞表达CD34、CD117、DOG1，可行C-Kit及PDGFRα基因检测。发生于胃肠道者需与平滑肌瘤鉴别，发生于子宫者需与平滑肌瘤、子宫内膜间质肿瘤鉴别，结合形态学及免疫表型可资诊断。

3.4 治疗及预后 恶性PEComa治疗主要以手术切除为主，放、化疗对少数患者有效，部分患者对靶向治疗药物有效[9]。恶性PEComa的总体预后较好，本组随访12～39个月，均未见患者死亡，2例虽出现肝转移仍然带瘤生存，提示肿瘤低度恶性特点，总体预后有待积累更多病例进一步论证。