左右半结直肠癌根治性切除术后患者的预后差异分析

黄小青，陆玉蕾，林有智，陈 思，李秀娟，李科志，杨 春 (广西医科大学附属肿瘤医院实验室研究部，广西 南宁 530021)

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率不断上升。结直肠癌已经成为世界上男性第四常见肿瘤以及女性第三常见肿瘤[1]。据我国最新流行病谱显示，结直肠癌的形势也是十分严峻，随着人们经济水平的提高和生活方式的改变，在我国城市恶性肿瘤发病率中男性结直肠癌已位居第4位，女性位居第3位;在城市恶性肿瘤病死率中结直肠癌位居第5位[2]。基于胚胎发育、血液供应、解剖和功能的差异，回盲部至脾曲的结肠癌定义为右半结直肠癌，将脾曲至直肠的结直肠癌定义左半结直肠癌。近年来有研究发现，左右半结直肠癌呈现出不一样的流行病学、临床特征、分子生物学特性以及生存预后[3-4]。但由于左右半结直肠癌的联系与差异，两者的报道不一。因此，本文收集了一批临床上罹患结直肠癌的患者资料，回顾性评估了左右半结直肠癌患者的临床特征以及总生存时间的差异分析，以提高临床医师对左右半结直肠癌更深层次的认识，给予患者更个体化、精准化的诊治。

1 资料与方法

1.1病例来源：本研究将广西医科大学附属肿瘤医院从2010年1月～2015年12月的结直肠癌患者作为研究对象。严格按照纳入以及排除标准，最终纳入病例数362例。根据2017版中国结直肠癌诊疗规范将回盲部至脾曲的结肠癌定义为右半结直肠癌，将脾曲至直肠的结直肠癌定义左半结直肠癌[5]。左半结直肠癌257例，右半结直肠癌105例。本研究方案经广西医科大学肿瘤医院医学伦理委员会同意。所有患者均在切除前获得书面知情同意。

1.2纳入及排除标准：纳入标准：①结直肠癌患者无远处转移(Ⅰ～Ⅳ期)，术前无放疗、化疗;②接受根治性手术的患者。排除标准：①家族性腺瘤性息肉病和家族性非息肉性结直肠癌;②患有恶性肿瘤;③免疫系统疾病和传染病活动性疾病患者;④正在接受减肥治疗的患者；⑤死于其他疾病或非肿瘤并发症者。

1.3观察指标：包括年龄、性别、身高(cm)、体重(kg),手术日期(年-月-日)、民族、吸烟史、饮酒史、肿瘤位置、肿瘤大小、手术方式、淋巴转移、术后化疗、术后复发、术后并发症,根据2017年UICC/AJCC TNM 分期第8版(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ)的医学分类和由世界卫生组织设立的ICD-10编码。

1.4随访：所有患者在手术后1个月进行随访，然后在第1年的剩余时间内每3个月进行一次随访，之后每6个月进行一次随访。总生存期(Overall Survival，OS)计算为从手术之日起至死亡或因潜在并发症引起的死亡或最后一次随访之日。本文以OS为主要终点进行回顾性分析。

2 结果

2.1左右半结直肠癌患者一般情况比较：收集的362例结直肠癌患者中，左半结直肠癌OS为1～106个月，中位生存期为49个月；右半结直肠癌OS为1～106个月，中位生存期为44个月。年龄、身体质量指数(BMI)、民族以及饮酒史在左右半结直肠癌患者中分布差异无统计学意义(P>0.05)，而性别和吸烟史在左右半结直肠癌患者中分布差异有统计学意义(P<0.05)，左半结直肠癌中男性患者所占的比例较高，且有吸烟史的所占比例较高。见表1。

表1 362例左右半结直肠癌患者一般情况比较[例(%)]

特征例数 左半结直肠右半结直肠癌χ2值P值年龄0.2620.609 ≥60岁182127(69.78)55(30.22) <60岁180130(72.22)50(27.78)性别7.3400.007 男235178(75.74)57(24.26) 女12779(62.20)48(37.80)BMI1.3060.253 <25 kg/m2301210(69.77)91(30.23) ≥25 kg/m26147(77.05)14(22.95)民族0.0070.933 汉族299212(70.90)87(29.10) 壮族6345(71.43)18(28.57)吸烟史4.5880.032 有7057(81.43)13(18.57) 无292200(68.49)92(31.51)饮酒史2.0240.155 有4133(80.49)8(19.51) 无321224(69.78)97(30.22)

2.2左右半结直肠癌患者临床病理特征比较：左右半结直肠癌在手术方式以及肿瘤大小方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，在有无淋巴转移、有无术后化疗、有无术后复发、AJCC分期及有无术后并发症比较中差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 362例左右半结直肠癌患者临床病理特征比较[例(%)]

特征例数左半结直肠右半结直肠癌χ2值P值特征例数左半结直肠右半结直肠癌χ2值P值手术方式12.213<0.001术后复发史0.0000.985 开放性手术218140(64.22)78(35.78) 有4532(71.11)13(28.89) 腹腔镜手术144117(81.25)27(18.75) 无317225(70.98)92(29.02)肿瘤大小27.280<0.001AJCC分期1.0220.312 ≥(5×5×5)cm316095(59.38)65(40.63) Ⅰ 期1816(88.89)2(11.11) <(5×5×5)cm3168143(85.12)25(14.88) Ⅱ期13294(71.21)38(28.79) 未知3419(55.88)15(44.12) Ⅲ期 12686(68.25)40(31.75)淋巴转移史0.4320.511 Ⅳ期138(61.54)5(38.46) 有151110(72.85)41(27.15) 未知7353(72.60)20(27.40) 无211147(69.67)64(30.33)术后并发症0.8230.364术后化疗史0.3210.571 有4736(76.60)11(23.40) 有195136(69.74)59(30.26) 无315221(70.16)94(29.84) 无167121(72.46)46(27.54)

2.3结直肠癌患者的单因素与OS的关系：对362例结直肠癌患者进行生存分析，应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。纳入的是年龄、性别、BMI、民族、吸烟史、饮酒史、肿瘤大小、AJCC分期、手术方式、淋巴转移、术后化疗、术后复发、术后并发症。如图1、图2、图3分别显示的是年龄、淋巴转移史及结直肠癌的左右分型与结直肠癌患者累积总生存率的关系。经log-rank检验结果显示，年龄<60岁与≥60岁、有淋巴转移史与无淋巴结转移史、左半结直肠癌与右半结直肠癌患者在累积生存率差异有统计学意义(P<0.05)。且年龄<60岁、无淋巴结转移史及左半结直肠癌的生存时间更长，预后更好。其余分组如性别、BMI、民族、吸烟史、饮酒史、肿瘤大小、AJCC分期、手术方式、术后化疗、术后复发、术后并发症在累积总生存率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4影响结直肠癌患者预后的单因素分析：对362例结直肠癌患者进行单因素Cox分析，结果显示，年龄、是否有淋巴转移史以及结直肠癌左右位置对结直肠癌患者OS差异有统计学意义(P<0.05)，其他的单因素对结直肠癌患者OS差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、4。

图1 年龄与结直肠癌患者总生存率的关系

图2 淋巴转移史与结直肠癌患者总生存率的关系

图3 结直肠的左右分型与结直肠癌患者总生存率的关系

2.5影响结直肠癌患者总生存率预后的多因素分析：影响结直肠癌患者预后的多因素Cox分析结果显示，年龄、是否有淋巴转移史、结直肠癌的左右分型以及是否有术后复发史是结直肠癌患者总生存时间的独立影响因素(P<0.05)。见表5。

表3 362例结直肠癌患者一般情况与总生存率预后影响的单因素分析

纳入因素例数HR(95%CI)P值年龄0.019 ≥60岁1821 <60岁1801.692(1.089～2.630)BMI0.573 <25 kg/m22351 ≥25 kg/m21270.844(0.467～1.525)性别0.761 男3011 女610.932(0.592～1.467)民族0.439 汉族2991 壮族631.234(0.725～2.102)吸烟史0.855 有701 无2921.052(0.610～1.815)饮酒史0.680 有411 无3211.166(0.562～2.417)

表4 362例结直肠癌患者临床病理特征与总生存率预后影响的单因素分析

特征例数HR(95%CI)P值手术方式0.087 开放性手术2181 腹腔镜手术1440.673(0.427～1.059)肿瘤大小0.128 ≥(5×5×5)cm31601 <(5×5×5)cm31680.701(0.443～1.109) 未知340.986(0.492～1.975)淋巴转移史<0.001 有1511 无2110.356(0.229～0.544)AJCC分期0.377 Ⅰ期181 Ⅱ期1320.541(0.156～1.870) Ⅲ期1260.566(0.221～1.452) Ⅳ期130.432(0.164～1.139) 未知731.714(0.635～4.622)术后化疗史0.907 有1951 无1671.312(0.855～2.013)术后复发史0.088 有451 无3172.061(0.898～4.730)术后并发症0.907 有471 无3150.963(0.511～1.816)结直肠0.013 左2571 右1051.744(1.123～2.709)

表5 影响362例结直肠癌患者总生存率预后的多因素分析

纳入的因素例数HR(95%CI)P值年龄0.002 ≥60岁1821 <60岁1800.473(0.293～0.764)淋巴转移史<0.001 有1511 无2110.340(0.213～0.543)结直肠0.007 左2571 右1050.512(0.325～0.834)术后复发史0.038 有451 无3172.625(1.057～6.520)

3 讨论

近年来，越来越多的研究支持“两种疾病论”的观点，即左半结直肠癌与右半结直肠癌不应该被当成相同的疾病进行诊疗，应对不同部位的结直肠癌进行个体化、精准治疗，才能最大程度上延长患者生存时间。主要原因是左右半结直肠癌在胚胎解剖及组织学、临床表现、内环境、分子生物学特征(主要包括染色体不稳定性、微卫星不稳定性、CpG岛甲基化表型及DNA低甲基化)、生存预后等各方面上的差异[6]。本文收集了362例结直肠癌患者的临床资料，进行分组及统计学上的分析，研究发现左右半结直肠癌患者在年龄、吸烟史、手术方式及肿瘤大小比较上存在不同，而年龄、是否有淋巴转移史、结直肠癌的左右分型以及是否有术后复发史是结直肠癌患者生存时间的独立影响因素。这说明结直肠癌的左右位置影响着患者的OS，并且左半结直肠癌患者总生存时间更长。这与其他很多临床资料研究不谋而合。有一国外研究对140多万患者的66项研究进行系统回顾和荟萃分析，发现肿瘤部位对总生存率有显著的预后影响，左半结直肠癌死亡风险降低20%。这意味着根据这些结果，在疾病的早期和晚期，结肠癌原发性肿瘤的位置应被认为是确定预后的标准[7]。另一研究也认为结直肠癌患者肿瘤位置与预后有关，右半结直肠癌患者的预后较低。右半结直肠癌应与左半结直肠癌区别对待，建立肿瘤定位的标准化管理[8]。近年来，不仅越来越多的研究支持左半结直肠癌在治疗性切除术后的生存率优于右半结直肠癌，且更进一步深入研究出在结直肠癌第三阶段，左半结直肠癌表现出更好的肿瘤预后[9-12]。在治疗上，右半结直肠癌预后较差，建议右半结直肠癌患者全程辅助化疗[13]。虽大多数研究支持左半结直肠癌较右侧预后较好，但仍有研究是完全相反的结论。Warschkow R等人的研究以人群为基础的Ⅰ～Ⅲ期结肠癌分析表明，局部右侧结肠癌的预后优于左侧结肠癌。这质疑了先前认为右侧结肠癌患者的生存率更差的研究[14]。更有研究认为结肠癌患者生存率与肿瘤位置之间的关系并不明确。在分析右半结直肠癌和左半结直肠癌之间的生存差异时需要进一步细分，并且研究表明在Ⅱ期或黏液腺癌/印戒细胞癌患者中，右半结直肠癌患者的预后优于左半结直肠癌[15]。

笔者的回顾性研究受到一些限制。首先样本量相对较小，最好包括一个足够大的样本，以便我们分析不同分期不同病理类型的患者，而不是对左右侧类别的肿瘤采取单一截止，就能更进一步细分左右半结直肠癌的预后。其次，本文研究针对常见的混杂因素进行调整，但不能排除混杂因素未知的问题。尽管有这些局限性，本研究也是一篇有助于研究关于肿瘤位置是否与结直肠癌预后相关的重要文献。

最后，在个体化、精准化治疗时代，更需要我们对左右半结直肠癌进行生物学行为分析，个体化评估用药，为患者延长生命，提高生活质量。后续应基于结肠癌的不同部位进行亚组研究，展开临床试验及药物研究，从而获得更精准、更个体化的治疗，使结肠癌患者受益。