叶 敏,梁 佩,陈霖立,陈正旺
(赣南师范大学 化学化工学院,江西 赣州 341000)
3,4-二取代马来酰亚胺代表了一类非常重要的含氮杂环化合物,广泛的存在于药物分子、天然产物和有机材料中.它们展现出非常强的生物活性,如肝X受体激动剂[1]、血管生成抑制剂[2]、单酸甘油酯脂肪酶抑制剂[3]、前列腺素内过氧化物合酶抑制剂等[4].许多含有马来酰亚胺结构的天然产物都展现出了抗真菌和抗细菌活性[5].经典的合成方法是通过马来酸酐与胺通过串联酰胺化和脱水来构建马来酰亚胺,但该转化需要较高的温度和酸作为催化剂,且底物的兼容性较差,从而限制了该方法的广泛应用.最近报道的方法主要有2种方式:在马来酰亚胺的3和4位进行官能团化和开链分子环化构建3,4-二取代马来酰亚胺.前者中主要是通过钯催化的交叉偶联反应来合成产物,如Heck偶联反应[6]、Suzuki偶联反应[7]和Sonogashira偶联反应[8].后者主要是通过内炔、CO和胺或者异氰酸酯在过渡金属如Ru[9]、Rh[10-11]、Fe[12-14]等的络合物催化下合成产物(图1).鉴于取代马来酰亚胺的在药学领域的重要用途,继续发展高效的合成新方法一直是合成化学和药物化学领域的热点问题之一.
图1 文献中典型的合成3,4-二取代马来酰亚胺的方法
过去几十年间,无张力的C-C键断裂引起了广泛的关注并成为合成化学的最大挑战之一.近年来,通过C-C键断裂构建复杂分子的研究取得了重要进展.在这些转化中,过渡金属催化剂被用来活化惰性的C-C键,而当量的氧化剂是必须的添加剂.因此,发展以环境友好的方式选择性断裂C-C键用于有机合成吸引了广大化学工作者的兴趣[15-17].2-氨基吡啶是一种容易获得的原料,广泛的应用于有机合成,尤其是环化反应中构建含氮杂环化合物.最近本课题组发展了一系列基于2-氨基吡啶合成含氮化合物的方法[18-23].基于此,本论文首次报道了在无催化剂和添加剂的条件下,以取代的2-氨基吡啶和马来酸酐为反应底物,高效合成一系列N-吡啶基-3,4-二甲基马来酰亚胺化合物.值得注意的是,一分子马来酸酐通过C-C键的断裂作为产物中甲基的来源(图2).
图2 N-吡啶基-3,4-二甲基马来酰亚胺的合成路线
Bruker AVANCE 400M核磁共振仪(TMS为内标,CDCl3为溶剂);岛津GCMS-QP5050A 质谱仪;JEOL JMS-700高分辨质谱仪;反应试剂均为国产市售分析纯.
于25 mL螺旋刻度试管中分别加入2-氨基吡啶1 (0.2 mmol)、马来酸酐2a(0.6 mmol) 和1 mL 硝基甲烷,100 ℃反应1 h.反应结束后,在反应体系中加入10 mL水,乙酸乙酯(3×5 mL)萃取,合并有机层并用无水硫酸镁进行干燥.浓缩,去溶剂.所得余留物经柱色谱分离,得到相应的马来酰亚胺化合物3.
3,4-dimethyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione (3a):White solid;mp 116-118 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.63-8.58(m,1H),7.82(td,J=7.8,1.9 Hz,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(ddd,J=7.5,4.9,0.8 Hz,1H),2.05(s,6H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ=170.1,149.3,146.1,138.0,137.7,122.7,121.0,8.8. MS(EI)m/z:202,174,159,145,120,92,78,54,39. HRMS(ESI):calcd.for C11H11N2O2[M+H]+203.081 5; found 203.081 7.
3,4-dimethyl-1-(3-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione(3b):White solid;mp 114-116 ℃;1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.43(d,J=3.9 Hz,1H),7.65(dd,J=7.6,0.9 Hz,1H),7.26(dd,J=7.7,4.7 Hz,1H),2.21(s,3H),2.04(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=170.4,147.2,145.3,139.8,138.0,132.3,124.1,17.3,8.8. MS(EI)m/z:216,201,173,159,145,134,106,91,79,65,54,39. HRMS(ESI):calcd.for C12H13N2O2[M+H]+217.097 2; found 217.096 9.
3,4-dimethyl-1-(4-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione(3c):White solid;mp 105-107 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.40(d,J=5.0 Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(d,J=5.1 Hz,1H),2.35(s,3H),1.99(s,6H).13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ=170.1,149.5,148.8,146.0,137.6,123.8,121.8,20.8,8.6. MS(EI)m/z:216,188,173,159,134,106,92,65,54,39. HRMS(ESI):calcd.for C12H13N2O2[M+H]+217.097 2; found 217.096 9.
3,4-dimethyl-1-(5-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione(3d):White solid;mp 112-114 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.36(d,J=1.5 Hz,1H),7.56(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.15(d,J=8.1 Hz,1H),2.30(s,3H),1.98(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=170.1,149.4,143.5,138.4,137.5,132.5,120.5,17.8,8.6. MS(EI)m/z:216,188,173,159,134,106,92,79,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C12H13N2O2[M+H]+217.097 2; found 217.097 6.
3,4-dimethyl-1-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione(3e):White solid;mp 163-165 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.70(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=7.7 Hz,1H),7.09(d,J=7.9 Hz,1H),2.58(s,3H),2.04(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=170.3,158.8,145.4,138.2,137.7,122.7,118.6,24.2,8.8. MS(EI)m/z:216,188,173,159,134,106,91,65,54,39. HRMS(ESI):calcd.for C12H13N2O2[M+H]+217.097 2; found 217.097 2.
3,4-dimethyl-1-(5-phenylpyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione(3f):White solid;mp 178-180 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.81-8.79(m,1H),7.98(dd,J=8.3,2.5 Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,2H),2.05(s,6H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ=170.1,147.6,145.0,137.8,136.8,136.4,135.8,129.0,128.2,127.0,120.7,8.7. MS(EI)m/z:278,250,235,222,196,154,140,127,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C17H15N2O2[M+H]+279.112 8; found 279.112 1.
1-(4-methoxypyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3g):White solid;mp 87-89 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.39(d,J=5.8 Hz,1H),6.84(d,J=2.2 Hz,1H),6.81(dd,J=5.8,2.4 Hz,1H),3.86(s,3H),2.04(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=170.1,167.2,150.1147.7,137.8,109.5,107.1,55.4,8.8. MS(EI)m/z:232,203,175,161,151,120,108,92,65,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C12H13N2O3[M+H]+233.092 1; found 233.092 8.
1-(3-(benzyloxy)pyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3h):White solid mp 116-118 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.15(d,J=4.1 Hz,1H),7.30(dt,J=13.0,4.1 Hz,6H),7.23(dd,J=8.2,4.6 Hz,1H),5.06(s,2H),1.99(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=170.1,150.9,140.7,137.7,135.9,135.5,128.3,127.9,126.8,124.9,121.4,70.3,8.6. MS(EI)m/z:308,202,91,65,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C18H17N2O3[M+H]+309.123 4; found 309.123 0.
1-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3i):White solid;mp 86-88 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.43(d,J=2.9 Hz,1H),7.53(ddd,J=8.7,7.6,3.0 Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),2.04(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=170.0,158.3(d,J=255 Hz),141.9(d,J=3 Hz),137.8,137.4(d,J=26 Hz),125.0(d,J=20 Hz),122.1(d,J=5Hz),8.8. MS(EI)m/z:220,192,177,163,138,110,96,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C11H10FN2O2[M+H]+221.072 1; found 221.072 6.
1-(4-chloropyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3j):White solid;mp 128-130 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.48(d,J=5.4 Hz,1H),7.37(d,J=1.7 Hz,1H),7.27(dd,J=5.5,1.8Hz,1H),2.03(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=169.5,149.7,147.1,145.3,138.0,123.0,121.0,8.8. MS(EI)m/z:236,208,179,155,112,64,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C11H10ClN2O2[M+H]+237.042 5; found 237.042 2.
1-(5-chloropyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3k):White solid;mp 119-121 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.46(d,J=1.9 Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),7.24(d,J=8.5 Hz,1H),1.97(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=169.5,147.8,144.1,137.7,137.6,130.5,121.3,8.5. MS(EI)m/z:236,208,179,155,112,64,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C11H10ClN2O2[M+H]+237.042 5; found 237.042 3.
1-(5-bromopyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3l):White solid;mp 135-137 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.64(d,J=1.8 Hz,1H),7.92(dd,J=8.5,2.4 Hz,1H),7.25(d,J=8.4 Hz,1H),2.04(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=169.7,150.3,144.8,140.6,138.0,121.9,119.2,8.8. MS(EI)m/z:282,252,237,225,198,158,119,91,64,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C11H10BrN2O2[M+H]+280.992 0; found 280.991 7.
1-(5-iodopyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3m):White solid;mp 149-151 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.75(d,J=2.0 Hz,1H),8.06(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),2.00(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=169.5,155.1,146.1,145.2,137.9,122.3,91.1,8.7. MS(EI)m/z:328,300,285,271,246,204,119,91,64,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C11H10IN2O2[M+H]+328.978 1; found 328.977 3.
3,4-dimethyl-1-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione(3n):White solid;mp 118-120 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.81(s,1H),8.01(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),2.02(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=169.3,149.0,146.2(q,J=4 Hz),138.1,135.3(q,J= 3 Hz),125.1(q,J=32 Hz),123.0(q,J=271 Hz),119.9,8.7. MS(EI)m/z:270,242,227,213,189,146,126,82,69,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C12H10F3N2O2[M+H]+271.068 9; found 271.068 9.
2-(3,4-dimethyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)isonicotinonitrile(3o):White solid;mp 166-168 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.76(d,J=5.0 Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(dd,J=5.0,1.3 Hz,1H),2.07(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ=169.2,150.3,147.2,138.3,123.7,122.3,122.1,115.7,8.9. MS(EI)m/z:227,199,184,170,146,103,76,54,39. HRMS(ESI):calcd.for C12H10N3O2[M+H]+228.076 8; found 228.077 2.
1-(3-hydroxypyridin-2-yl)-3,4-dimethyl-1H-pyrrole-2,5-dione(3p):White solid;mp 195-197 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO):δ=10.34(s,1H),8.02(d,J=2.9 Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),1.98(s,6H).13C NMR(100 MHz,DMSO):δ=170.8,151.1,140.0,138.0,134.5,126.3,125.2,9.0. MS(EI)m/z:218,190,161,136,108,82,65,54,39. HRMS(ESI):calcd. for C11H11N2O3[M+H]+219.076 4; found 219.076 0.
表1 反应条件的优化
表22-氨基吡啶与马来酸酐合成马来酰亚胺的底物拓展
2-氨基吡啶(0.2 mmol)和马来酸酐(0.6 mmol)作为反应原料,加入1 mL溶剂,在100 ℃下反应4 h为模型反应,进行了条件的优化.首先对反应体系的溶剂进行了考察,如表1所示,溶剂对该反应的收率影响非常大,该反应在二甲亚砜、醋酸酐、水和乙醇中不能得到产物.甲酰胺、甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中能得到对应的产物.其中硝基甲烷作为溶剂有利于反应的发生,可得到90%的收率.质子性溶剂如水和乙醇不利于反应的发生.其次考察了反应的温度,降低反应的温度不利于反应的发生,在60 ℃以下仅能检测到微量产物.最后缩短反应时间,发现1 h与4 h能得到相同的收率,而反应0.5 h,收率只有64%.尽管该反应的原料最佳配比为1∶2,但1∶3的投料比有利于2-氨基吡啶的完全转化.因此,综合以上因素,该反应的最佳条件为:2-氨基吡啶和马来酸酐1∶3反应,硝基甲烷为溶剂,100 ℃反应1 h.
在最优的反应条件下,对取代2-氨基吡啶的适用范围进行了考察,如表2所示.总体而言,吡啶环上连有给电子基团(3b-3h)和吸电子基团(3i-3o)都能得到对应的产物.由于空间位阻的影响,甲基处于吡啶环的3和6位不利于产物的生成,收率更低(3b-3e).除了烷基,芳基取代的底物也能高收率的得到产物(3f).令人奇怪的是,3位的苄氧基相对于4位的甲氧基能给出更高收率的产物(3g-3h).对于吸电子基团而言,含卤素的底物都能兼容该反应体系,体积较大的碘原子取代的底物能高收率的得到产物(3i-3m).值得注意的是,当吡啶环上含有Br或者I时,产物在过渡金属催化下,容易发生各种交叉偶联反应而实现产物的进一步官能团化.值得高兴的是,三氟甲基取代的底物能以90%的收率生成产物,尤其是含三氟甲基的产物往往在药学领域有广泛的应用(3n).自由酚羟基易于形成氢键等原因一般不利于反应进行,本体系中却能高收率的生成产物(3p).令人遗憾的是,尽管各种2-氨基吡啶都能与马来酸酐生成3,4-二取代马来酰亚胺,但其它位置的氨基吡啶以及取代的苯胺不能得到对应的产物.
本文介绍了一种合成N-吡啶基-3,4-二甲基马来酰亚胺的简便方法.该反应具有较好的官能团兼容性,各种含给电子和拉电子基团的2-氨基吡啶都能兼容该反应体系.硝基甲烷作为反应溶剂对该反应的收率影响较大.该方法在有机合成中的实际应用和反应的可能机理还在继续研究中.