低T3水平与大动脉粥样硬化型脑梗死患者短期预后的关系

王红梅，张 婷，陈静炯，邓江山，徐周伟，付剑亮，赵玉武

(上海交通大学附属第六人民医院 神经内科，上海 200233)

随着我国人口老龄化逐渐加剧，脑卒中的发病率也逐年升高，已经成为我国居民首位死亡原因，脑卒中最常见类型是缺血性脑血管病，约占80%[1]。其中大动脉粥样硬化型(Large artery atherosclerosis, LAA)脑梗死发病急，症状重，具有致残率及病死率高的特点，临床预后差。研究显示急性脑梗死患者常伴有甲状腺激素水平的变化，低T3水平与脑卒中患者的神经功能缺损严重程度及不良预后密切相关[2-5]，相反，研究报道亚临床甲状腺功能减退与卒中后更好的预后相关联[6-7]。此外，有研究证实亚临床甲状腺功能亢进是缺血性脑卒中后3个月功能不良的独立危险因素[8]。但甲状腺激素水平和LAA脑梗死预后的相关性研究较少，本研究通过回顾性分析研究LAA脑梗死血清甲状腺激素水平，探讨T3的变化与患者病情严重程度及短期预后的相关性。

1 资料与方法

1.1病例选择 回顾性收集2019年1-6月在上海交通大学附属第六人民医院神经内科和脑卒中病区收治的LAA脑梗死患者191例。根据甲状腺激素水平进行分组，分为低三碘甲状腺原氨酸(T3)组76例和正常T3组115例。分组标准：血清总三碘甲状腺原氨酸(TT3)≥1.30 nmol/L或游离三碘甲腺原氨酸(FT3)≥3.1 pmol/L为正常T3组；TT3<1.30 nmol/L或FT3<3.1 pmol/L为低T3组。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①均经CT或MRI等确诊为LAA脑梗死，并符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准[9]。②发病48 h内入院；③均为首次发病就诊；④入院次日清晨空腹甲状腺功能检查包括血清TT3、FT3、总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)；⑤患者或家属签署知情同意书。排除标准：①既往有甲状腺慢性病史、服用影响甲状腺功能的药物史(如锂剂和含碘药物)；②合并严重心、肝、肾功能不全；③长期服用糖皮质激素；④临床资料部分缺失。

1.3甲状腺功能检查 患者入院次日晨抽取肘静脉血3 ml，采用固相化学发光酶免疫分析法测定血清甲状腺激素含量。TT3的正常参考值为1.30～3.10 nmol/L，FT3的正常参考值为3.10～6.80 pmol/L，TT4的正常参考值为66.00～181.00 nmol/L，FT4的正常参考值为12.00～22.00 pmol/L，TSH的正常参考值为0.27～4.20 mIU/L。

1.4观察指标 回顾性收集患者的人口学资料(年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、吸烟史)、临床资料(入院时NIHSS评分)、实验室指标(血常规白细胞总数、入院时空腹血糖、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、肝肾功能、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甲状腺功能五项(TT3，FT3，TT4，FT4，TSH)、影像学资料(头颅MRI或CT，MRA或CTA)。90天后电话随访进行NIHSS评分和mRS评分，mRS评分≤2分定义为预后良好，mRS评分>2分定义为预后不良[10]。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 两组人口学资料(高血压病史、糖尿病史、吸烟史)和实验室指标(白细胞总数、入院时空腹血糖、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐、TC、TG、HDL-C、LDL-C)差异无统计学意义(P>0.05)。低T3组年龄明显高于正常T3组(P<0.01)，低T3组女性患者所占比例高于正常T3组，低T3组入院时NIHSS评分显著高于正常T3组(P<0.01)，见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2两组甲状腺激素水平比较 两组TT3，FT3和TT4比较差异均有统计学意义(P<0.01)，而两组FT4和TSH比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3两组90天NIHSS和mRS评分比较 低T3组90天NIHSS评分和mRS评分均明显高于正常T3组(P<0.01)，见表3。

表2 两组甲状腺激素水平比较

表3 两组90天NIHSS和mRS评分比较

2.4相关分析 LAA患者入院时NIHSS评分与TT3和FT3水平明显负相关(r=-0.267、-0.306，P<0.01)。90天mRS评分与TT3和FT3水平显著负相关(r=-0.400、-0.379，P<0.01)；而90天mRS评分与年龄和入院NIHSS评分明显正相关(r=0.217、0.765，P<0.01)。

3 讨 论

甲状腺激素(TH)是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，甲状腺分泌93%的甲状腺素(T4)和7%的T3，小于0.1%的TH在血液中自由循环，只有游离的TH(FT3、FT4)具有生物活性。正常情况下，甲状腺激素分泌由下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调控，下丘脑释放促甲状激素释放激素(TRH)调节腺垂体促甲状腺激素(TSH)的分泌，TSH促进TH的合成与释放。研究表明，许多全身系统性疾病而非甲状腺疾病(NTI)引起血清TH水平的异常变化，T4不能正常向T3转化，无活性甲状腺激素rT3积聚在体内，称为正常甲状腺病态综合征(euthyroid sick syndrome，ESS)，包括低T3 综合征、低T3 和T4综合征、高T4 综合征以及其它异常，见于各种危重症疾病。常见的病因有严重感染、颅脑外伤、呼吸衰竭、心力衰竭、饥饿、手术、精神性疾病等。低T3综合征(Low T3 syndrome，LT3S)最常见，目前认为低T3综合征与疾病的病情严重程度及预后密切相关。越来越多的研究发现脑卒中后TH水平出现异常[2-4, 6-7, 11-19]。有学者报道，32%～62%的急性脑血管病患者合并低T3综合征[2]。Zhang等[3]研究发现急性缺血性卒中患者低 T3 和卒中严重程度及短期不良预后有关。另一项急性脑梗死相关研究则显示较低的FT3水平与疾病的严重程度相关，低FT3水平是脑梗死后3个月神经功能恶化的预测指标[4]。程业东等[5]研究显示急性脑梗死患者入院时NIHSS评分与T3水平呈负相关，低T3水平与患者神经功能短期预后具有相关性[14]。也有研究显示低T3综合征的发生率与脑梗死的严重程度密切相关，但和脑梗死患者死亡无关[15]。一项回顾性研究显示，年龄≥65岁以上急性脑梗死患者，总T3水平较低与预后不良有关[16]。Alevizaiki等[17]报道低T3是急性脑卒中预后不良的独立预测因子，低T3在高龄患者更明显。有研究发现亚临床甲状腺功能减退与卒中后更好的预后相关联[6-7]，Baek等[7]通过TSH和FT4水平将脑卒中患者分为亚临床甲状腺功能减退组和正常对照组，得出亚临床甲状腺功能减退组预后好于正常对照组，但未检测TT3和FT3等指标的变化。而Wollenweber等[8]证实亚临床甲状腺功能亢进是缺血性脑卒中后3个月功能不良的独立危险因素，研究人员剔除了甲状腺功能明显异常者(如TSH升高而FT4减少)，根据TSH及FT4的水平将患者分亚临床甲状腺功能亢进、甲状腺功能正常和亚临床甲状腺功能减退组，证实亚临床甲状腺功能亢进与脑卒中后3个月不良预后相关，甲状腺功能亢进患者可能合并心功能衰竭等额外状况，促进不良预后的发生。

LAA脑梗死是缺血性脑卒中的一种严重类型，具有发病急，致残率及病死率高的特点。研究提示低水平T3、FT3可以预测LAA及小动脉闭塞型脑梗死预后不良[18]。高龄是LAA脑梗死后低T3综合征发生的独立危险因素，与正常T3组患者比较，低T3组患者脑梗后1年神经功能缺损更为严重，病死率也更高[19]。本研究发现低T3组患者年龄高于正常T3组，提示高龄患者更容易出现T3水平下降，与其他研究小组结果一致[16-17]，另外，女性患者低T3比例更高，与正常T3组有明显差异，提示女性患者可能更容易发生低T3。最重要的是低T3组在入院时NIHSS评分明显高于正常T3组，入院时NIHSS评分与T3水平呈负相关，表明低T3组患者早期神经功能缺损更严重。随访卒中后90天NIHSS评分、mRS评分和病死率，低T3组NIHSS评分、预后不良和病死率均明显高于正常T3组，且90天mRS评分与T3水平呈负相关，显示低T3可能是LAA脑梗死患者短期预后不良的预测因子。Eriksson等[20]发现女性卒中患者预后较差，提示高龄女性LAA脑梗死患者合并低T3，预后可能更差。脑梗死出现甲状腺激素水平改变的可能机制为脑梗死可直接或间接损害下丘脑和垂体，导致下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍，引起TT3和FT3水平下降，此外，机体在应激状态下出现外周组织T4向T3的转化减少。本研究还发现低T3组患者TT4水平也出现下降，提示LAA脑梗死患者有可能容易合并低水平TT4。鉴于甲状腺激素水平在LAA脑梗死患者出现明显下降，与疾病严重程度和临床预后密切相关，建议对LAA脑梗死患者早期检测甲状腺激素包括TT3，FT3，TT4，FT4，TSH等，如出现正常甲状腺病态综合征尤其是低T3等可能提示患者预后不良，对帮助早期预测病情以及判断预后都有重要的临床意义。本研究尚有一定局限性，样本量少，单中心回顾性研究，缺乏长期随访资料，相关结论有待多中心前瞻性研究进一步研究论证。

综上所述，低T3水平与LAA脑梗死预后不良独立相关，且高龄、入院时NIHSS评分高等均是LAA脑梗死预后不良的显著相关因素。