EB病毒感染导致的周围神经病一例

王子燚 郭娇娇 王猛 于雪凡

1 病例报告患者男，27岁。因“进行性四肢无力1年”于2019-01-29入院。1年前感冒后出现发热，发热持续3 d，最高39℃，肩甲、后背部出现斑片状红色皮疹，10 d后出现左上肢活动欠灵活、无力，五指麻木，未在意。3个月后出现左下肢无力，跑跳困难，数天后自觉右下肢无力，上楼费力，脚踩棉花感，尚可独立行走，症状呈进行性加重，于2018年4月就诊当地医院。给予甲钴胺、维生素B1口服及对症治疗，手指麻木稍有改善，肢体无力未见明显变化。2个月前症状逐渐加重，双上肢上抬费力，无法独立行走，伴下肢酸胀感，遂就诊于作者医院。无头晕、头痛，无饮水呛咳，无呼吸困难，精神、睡眠可，大小便如常，近1年体重缓慢下降约5 kg。否认糖尿病、高血压、冠心病、结核、肝炎病史，否认食物、药物过敏史，无毒物接触史，近期无疫苗接种史，无烟酒嗜好。入院查体：体温36.7℃，血压129/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，消瘦，心肺未见异常，肝大肋下1 cm，脾肋下2 cm，右侧肩胛部可见散在淡红色皮疹及少许结痂，周身未触及肿大淋巴结。意识清楚，语言流利。脑神经查体未见异常。双侧膝关节以下针刺觉减退。四肢肌肉未见明显萎缩，未见肌肉束颤及不自主运动。双上肢肌力4级，双下肢肌力3级。四肢肌张力对称适中。四肢腱反射未引出。双侧关节运动觉、位置觉、振动觉对称正常。双侧指鼻试验、轮替试验稳准，跟膝胫试验不能配合。Romberg征不能配合。双侧病理征阴性。血常规：白细胞6.32×109/L，红细胞4.18×1012/L，血红蛋白115 g/L，血小板76×109/L。血超敏C反应蛋白(8 mg/L)升高。血清EB病毒(EBV)抗体检测：EBV衣壳抗原IgG抗体(5.321 s/co)、EBV早期抗原IgG抗体(1.053 s/co)、EBV核心抗原IgG抗体 (4.857 s/co)升高，EBV-DNA(5.24×104copies/mL)升高。凝血常规、肝肾功能、外科综合、风湿三项、免疫五项、甲状腺功能、ANA、ANCA、心肌酶、肿瘤标志物、血尿免疫固定电泳、甲胎蛋白均未见明显异常。脑脊液常规检查：压力130 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，黄色透明，蛋白5.09 g/L，糖、氯正常，潘氏反应(++++)，白细胞计数升高(146×106/L)，单核细胞99%；脑脊液免疫球蛋白IgG升高(235 mg/L)。外周血、脑脊液TORCH病毒、结核抗体、一般细菌及真菌涂片、布鲁氏菌、隐球菌、神经节苷脂抗体、副肿瘤综合征抗体均未见异常。血尿有机酸及血脂酰肉碱及氨基酸检测未见异常。腹部彩超：肝脏密度弥漫性增高，可见一海绵状血管瘤，大小30 mm×20 mm；肝左叶结节样稍低密度影；脾大(直径154 mm)。骨髓穿刺检查(图1)：镜下所见骨髓增生明显活跃，可见少量原始细胞，红系比例减低；外周血可见异型淋巴细胞(4%)。入院第2天行肌电图检查结果显示，四肢运动神经纤维振幅及传导速度明显下降，潜伏期明显延长；感觉神经纤维因广泛受累导致无法测出波幅、潜伏期。神经超声检查(图2)：所检上下肢周围神经根横截面积较正常值增加，其中颈6神经根最为明显(横截面积20 mm2，正常值<12 mm2)，考虑水肿所致。胸髓MRI平扫、增强均未见明显异常。入院后诊断EBV感染所致周围神经病。给予阿昔洛韦静脉滴注抗病毒治疗，持续11 d；同时予以甲强龙80 mg静点，1次/d，持续7 d；补充维生素B1、B6、B12营养周围神经。入院第8天病情好转，双上肢肌力恢复至5-级，双下肢肌力恢复至4-级，可辅助缓慢行走。入院第10天四肢肌力恢复至5级。入院第12天复查脑脊液常规：压力120 mmH2O，淡黄透明，蛋白升高(1.66 g/L)，糖、氯正常，潘氏反应(++)，白细胞计数升高(61×106/L)，单核细胞99%；脑脊液免疫球蛋白IgG高(114 mg/L)。入院第12天复查血清EBV-DNA高(3.52×104copies/mL)。好转出院，嘱其口服甲泼尼龙片60 mg，1次/d，每周减4 mg。出院2个月后电话随访患者病情稳定，无不适症状。

注：A：镜下所见骨髓增生明显活跃，粒红比例增大，局部纤维组织增生(HE染色，×40)；B：可见粒系各阶段细胞，偏成熟粒细胞为主，红系少见，中晚幼红细胞为主，可见少量原始细胞，淋巴细胞散在易见，待除外感染后骨髓继发改变(HE染色，×200) 图1 患者骨髓病理检查结果

注：A：横截面；B：轴面 图2 患者神经超声检查显示颈6神经根水肿、增粗明显，考虑炎性反应所致(箭头所示)

2 讨论EBV是一种常见的人类4型疱疹病毒，通过飞沫入侵口、鼻咽部继而长期潜伏于B淋巴细胞。超90%的人感染过EBV，但仅7%～8%者合并神经系统症状[1]。EBV入侵中枢神经系统损既可表现为急性起病，也可为慢性病程。急性起病多是由于病毒直接入侵脑膜、脑和脊髓、外周神经多个部位的神经轴索[2]，最常见的疾病是传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)；慢性病程则是因为EBV感染后产生抗原-抗体免疫复合物的沉积，继发炎性反应造成脑组织脱髓鞘样改变，最常见于成人慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)。除此之外，吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)患者约30%者外周血可查出EBV抗体，提示EBV感染在一定程度上与GBS相关[3]。

该患者病史迁延1年，前驱感染明确，表现为进行性四肢无力；查体可见下运动神经元损害表现；肌电图可见明显周围感觉、运动神经呈脱髓鞘及轴索损害，且以感觉神经损害为著；神经超声检查提示神经根存在明显水肿；脑脊液检查显示蛋白明显升高，白细胞计数升高且以单核细胞为主；骨髓活检以及外周血涂片符合病毒感染引起的继发性改变，EBV检查直接支持存在EBV感染。可排除GBS、多灶性运动神经病、副肿瘤综合征、血液系统疾病等。EBV感染导致的周围神经病诊断成立。

该患者发病初期存在类似IM的起病过程，初期高热、皮疹伴脾大、血象异性淋巴细胞增多。入侵的EBV通过寄宿于患者淋巴细胞并随细胞周期进行复制，从而导致炎性反应以及相应的皮肤损害，机体的免疫系统可消灭部分EBV，使机体与EBV 处于平衡状态。当潜伏感染状态下的EBV再次激活并大量复制，机体将再次进入病理状态，此时绝大多数患者表现为CAEBV。该患者虽符合部分CAEBV诊断标准[4]，但长期病程中无典型发热，推测患者存在EBV慢性感染的可能，当EBV大量复制时导致患者出现血细胞减少、异性淋巴细胞增多、肝脾异常等一系列症状；EBV侵犯周围神经导致神经根部水肿，脑脊液白蛋白重吸收障碍，不同于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)患者脑脊液出现典型的蛋白-细胞解离，该患者由于EBV感染导致脑脊液白细胞升高是显著特征。

EBV感染尚无特异疗法，主要为对症治疗。阿昔洛韦等抗病毒治疗可抑制EBV复制，但部分研究显示广谱类抗病毒药物对EBV效果欠佳[5]，定量检查显示仅可使病毒暂时下降，一旦停药随即反弹；小剂量肾上腺皮质激素除具有抗炎和减轻神经水肿作用外，还可减轻神经系统相关后遗症；免疫调节治疗可使用干扰素γ、环孢素等药物。该患者经阿昔洛韦及小剂量甲泼尼龙联合治疗，定量检查显示EBV水平降低，神经根水肿减轻，患者症状明显好转。疱疹病毒感染多为自限性疾病，EBV急性感染导致的神经系统后遗症少，预后好。EBV与淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等多种癌症的发生密切相关[6]，因此针对存在EBV长期感染过程的患者，应注意随访。