多发性硬化疾病修饰治疗药物转换的证据与策略

陈涓涓 邱伟

多发性硬化(mutiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统(central nervous system，CNS)炎性脱髓鞘疾病，好发于20～40岁中青年，截至目前全球有超过250万的MS患者。目前该病仍为不可治愈的疾病，缓解期疾病修饰治疗(disease-modifying therapy，DMT)可减少患者复发频率，减轻恶化程度，延缓疾病自然进程及改善患者预后[1]。目前全球上市DMT药物共有15种，主要分为免疫调节药物、阻止免疫细胞转运剂及免疫细胞耗竭剂3类[2]。由于每种药物治疗靶点不同、患者个体间存在差异，不同DMT药物疗效、耐受性不一，因此临床医生将面临MS患者DMT转换抉择问题。本文就MS患者DMT药物转换的证据与策略及相关研究进展进行综述。

1 转换DMT药物的必要性

目前针对MS治疗的策略主要分为两种：进阶治疗和诱导治疗。进阶治疗是指对于确诊为MS的患者选择DMT药物时首先选择疗效中等但安全性较好的一线DMT药物，即免疫调节剂，包括β-干扰素(IFN-β)、醋酸格拉替雷(glatiramer actate，GA)、富马酸二甲酯(dimethyl fumarate，DMF)、特立氟胺(teriflunomide，TERY)等，随患者病情的逐渐进展，当一线DMT药物治疗效果欠佳时再替换使用疗效更强的二线DMT药物[3]。而诱导治疗是指患者在首次确诊为MS后，由于患者病情较重，同时存在提示预后不良的危险因素，首先选择疗效较强的免疫抑制剂或免疫细胞耗竭剂，包括那他珠单抗(natalizumab，NA)、芬戈莫德(fingolimod，FTY)、阿伦单抗(alemtuzumab，ALZ)等(表1)[1，4]。临床医师选择哪种治疗策略主要是根据患者个体情况及对患者进行风险与获益评估后制定。由于患者的风险与获益平衡随着病情变化而逐渐变化，在早期阶段患者受益往往更大，风险则随着患者年龄的增长、合并症的增多而增加，因此在使用DMT药物治疗时就涉及不同疗效DMT药物之间相互转换的问题。另外，即使相同疗效的DMT药物，由于治疗靶点不一样，不同患者存在不同药物反应及耐受性，因此也存在DMT药物相互转换的可能[3]。

2 如何判断疾病的活动程度

判断患者疾病的活动程度对选择DMT治疗策略具有决定性作用，如有少部分患者尽管尝试了一种或多种疾病修饰疗法，但其病情仍在迅速恶化，表现为神经功能缺损程度和认知功能迅速进展，这类患者通常被称为高活动性MS(highly active MS，HAMS)[5]。目前针对HAMS尚无统一定义，普遍认为符合以下1条或以上者即为HAMS：(1)病程5年之内，扩展残疾状况量表(expanded disability status scale，EDSS)评分≥5分；(2)平均年复发次数≥2次，且复发后症状不能完全缓解；(3)治疗后6～12个月复查头颅磁共振仍发现新的T2病灶，或病灶体积较前增大，或仍存在钆增强病灶；(4)持续使用1种或1种以上DMT药物1年，但病情仍不能控制[6]。

目前针对HAMS尚无公认的治疗方法。MS患者的治疗存在“时间窗”，即缓解-复发型MS(RRMS)存在一段治疗有效的时间窗口期，该“时间窗”从第一次脱髓鞘事件发作后即开始，直至发展为继发进展型MS(SPMS)后的早期关闭。HAMS患者其治疗时间窗非常短，早期甄别并尽早使用二线DMT治疗药物能更有效控制病情、改善患者预后[5]。目前认为早期存在以下危险因素的患者提示其为HAMS的可能性较大[7]：(1)人口学特点：男性，年龄>40岁，非白种人。(2)复发特点：1)复发程度：严重或中等程度的复发(EDSS评分进展≥1分)，需激素冲击治疗，需住院治疗；2)复发的形式：多部位病灶，治疗后症状部分或完全不缓解，影响运动系统、小脑、括约肌或认知功能；3)复发频率：病程2～5年内复发频繁，缓解期间隔时间短。(3)病程：残疾程度迅速增加(病程5年内EDSS评分≥3分)，病程早期即存在进展。(4)磁共振特点：1)起病时：T2病灶负荷量较大，存在2个以上钆增强病灶，存在T1低信号病灶(“黑洞征”)，早期即可发现脑容积下降，存在幕下病灶；2)DMT药物治疗随诊时：出现新发的T2病灶，出现新的钆增强病灶。

注：MS：多发性硬化，DMT：疾病修饰治疗，IFN-β：β-干扰素，TERY：特立氟胺，FTY：芬戈莫德，ALZ：阿伦单抗，NA：那他珠单抗；图1同。DMF：富马酸二甲酯；PML：进行性多灶性白质脑病

3 DMT用药期间的监测及病情评估

使用DMT药物治疗期间，对患者进行随诊及疗效监测非常重要，对患者的评估主要根据患者的临床以及磁共振影像学表现进行，一般推荐起始期3～6个月评估1次，稳定后6～12个月评估1次[8]。

3.1 临床评分量表EDSS评分是目前应用最为广泛的临床评估指标，能很好地区分MS不同的病理生理时期，其变化可反映疾病由炎症向神经退行性疾病进展的过程。但EDSS存在以下缺点：不同检查人员之间的结果可变性较大，过分强调行走功能及认知障碍，是一种非线性的结果。EDSS的缺点促使了MS功能综合指数(MS functional composite，MSFC)的发展，它涵盖了MS 3个主要领域，可快速可靠地进行评估，并给出一个标准化分值。然而，标准化分值是一个抽象的分值，临床上难以给予解释，限制了其广泛应用[9]。近十年中，患者回报结果(patient-reported outcome，PRO)被越来越多地应用于客观临床评估的补充材料，并提供了关于患者主观结果的重要信息，主要针对主观症状、治疗满意度和生活质量方面，该方法为评估治疗风险和效益提供了一个额外的渠道。然而，作为一种主观性的评估结果，其使用仍然受到限制[10]。

3.2 影像学评估神经影像学检查是监测MS患者DMT药物治疗疗效的另一重要指标，可提供更为敏感及客观的信息。头颅磁共振T2序列及T1钆增强序列上病灶的数量可反映炎症的活动性，并与临床复发率相关[11]。脑组织的萎缩程度则反映因神经元退化所致神经功能残疾的程度，既往通常由测量全部脑组织容积来进行标准量化，但近年随着对疾病生理病理过程认识的不断发展，对MRI结果的测量方法也随之进行了改进。目前认为通过测量脑局部区域萎缩程度可更能敏感地反映神经元缺陷的变化，测量灰质萎缩程度比测量白质萎缩更能反映神经功能缺损的情况。此外，一些新的磁共振技术，如磁化传递成像(magnetization transfer，MTR)、扩散张量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)和质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy，MRS)等的发展和应用提供了更多更好的定量测量措施，而且对疾病的病理特征有较高的特异性。例如MTR、DTI可反映脱髓鞘和髓鞘再生的程度，MRS可反映轴索变性的情况等[12]。

目前许多临床研究提出MS的治疗目标需达到临床无疾病活动性(no evidence of disease activity，NEDA)的标准，即需要综合评估患者的临床表现及影像学指标，达到临床无复发，无残疾程度进展，无磁共振出现新的钆增强病灶或T2病灶扩大及增加。而最新NEDA-4标准则在原来基础上再增加无脑容积的下降这一指标。研究结果显示将MS的治疗评估提升至NEDA-4标准，能显著改善患者长期预后[13]。

3.3 生物学标记物评估临床EDSS评分和影像检查结果已经成为评估MS DMT药物疗效及疾病活动程度的基石，但它们对疾病的病理生理进展，如炎症、脱髓鞘及轴突损伤程度的评估作用有限。近年来研究发现，生物标志物在MS诊断、预后、监测疾病活动和治疗反应中存在巨大潜力，其中神经丝轻链(NFL)可能是最有望应用于临床的一项指标[14]。现可通过超灵敏的单分子阵列(SiMOA)技术检测血清中NFL水平[15]。研究结果显示，血清NFL与MS复发、EDSS评分、MRI相关脑和脊髓萎缩相关，经DMT治疗的患者NFL水平下降。但NFL缺乏特异性，其水平可能受多种共同因素或条件的影响。

4 转换DMT药物的时机

4.1 各国指南提示药物转换时机欧洲MS治疗及研究协会/欧洲神经病学研究院(European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis/European Academy of Neurology，ECTRIMS/EAN)回顾性分析4项随机双盲对照研究结果显示，所有入组患者均给予IFN-β或GA一线DMT药物治疗，但治疗无效或疗效不佳(1年内有1次以上复发，或EDSS评分增加0.5以上)；随后将患者分别转换为FTY、NA及ALZ治疗后，患者的年复发率均显著下降，EDSS评分进展较前延缓，颅内钆增强病灶较前减少。因此，ECTRIMS/EAN 2018年发表最新治疗指南提出对于持续出现疾病活动的正在使用IFN-β及GA的患者，应转向更有效的药物[8]。而美国神经病学研究院(American Academy of Neurology，AAN)发布的指南建议无论患者之前使用何种DMT药物，只要患者符合治疗无效的标准即可转换另一种DMT药物，但需同时考虑患者依从性、药物的不良反应 (包括感染、PML、恶性肿瘤的发生)及药物中和抗体的产生等因素[16]。

4.2 药物转换时需考虑的因素无论是同一水平DMT药物中的两种药物之间的横向切换(如IFN-β替换成GA)，还是替换成二线治疗药物，均需通过综合评估患者复发频率、EDSS进展和MRI影像结果来确定。当患者出现以下情况时则强烈推荐替换DMT药物[2]：患者在使用DMT药物治疗1年内出现1次以上复发；复发程度严重，需住院激素治疗/出现严重影响小脑或运动功能症状；EDSS评分6个月内进展>2分；头颅MRI钆增强病灶1年内增加≥3个。

4.3 药物洗脱期从一个DMT转换至另一个DMT其过程常非常复杂，在某些情况下可能需要一个洗脱期。目前有关DMT药物最佳洗脱周期的数据很少。需要注意的是，在前一个DMT的半衰期内即时启动另一种药物治疗存在一定风险，因为上一种DMT药物治疗期存在感染John Cunningham病毒(John Cunningham virus，JCV)引起PML的可能。因此，在从一种治疗过渡到另一种治疗时，必须考虑到以前DMT的半衰期和作用机制[2]。一般情况下，当从一线DMT药物替换至其他DMT药物不需要洗脱期，但由于TERY其半衰期较长，在替换其他药物前推荐使用促进该药清除剂[17]。从FTY替换至ALZ通常建议中间间隔4周的洗脱期，由于使用FTY有潜在JCV感染风险，因此在转换至ALZ治疗前必须排除PML的可能[18]。之前使用NA的患者，在转换成其他DMT药物时无需经历洗脱期，停用NA后可直接开始使用FTY等[19]。尽管如此，在开始其他DMT药物前仍需通过MRI和脑脊液检测排除JCV感染及PML。

5 最新DMT药物及其之间转换的策略(图1)[2]

5.1 二线DMT药物转换诱导治疗主要针对高活动性MS患者 (约占MS患者的10%)使用免疫细胞耗竭药物，但诱导治疗的时间往往受这些药物特定毒性和累积剂量所限制。例如米托蒽醌的心脏毒性风险与使用总剂量呈正比，因此建议米托蒽醌的终生累积剂量不应超过140 mg/m2。如患者达最大终生剂量则需要转换成其他药物治疗。临床研究证实短疗程的米托蒽醌可控制HAMS患者病情，随后转换成第一代免疫调节剂(GA或INF-β)是一种合适且相对安全的治疗策略[20]。ALZ是一种人源化的单克隆抗体，其作用主要为减少外周血CD52阳性细胞，可作为诱导治疗的药物之一 。CARE-MS研究显示，与INF-β相比，ALZ能显著降低临床疾病活动率和脑容量减少率，并且改善活动性RRMS患者的残疾程度[21]。RRMS患者之前使用米托蒽醌病情控制欠佳者，可转换为ALZ治疗从而获益[22]。而持续使用FTY治疗68周、基线EDSS评分为3.0的MS患者，将其转换至ALZ治疗，平均随访64周，年复发率从之前的2.2次/年降至0.34次/年[23]。因此针对FTY治疗无效或疗效欠佳的患者，可以考虑转换为ALZ，但建议中间需要间隔4周的洗脱期。克拉屈滨是一种合成嘌呤核苷及抗代谢的具有免疫抑制作用的抗肿瘤药，其作用机制类似于ALZ。CLARITY试验中共入组1366例MS患者，随访96周结束时，使用克拉屈滨的患者年复发率下降了57%，3个月的残疾进展减缓了33%，MRI钆增强病变减少了86%[24]。

5.2 一线DMT药物之间互相转换进阶治疗或维持治疗方案就是首先考虑药物的安全性，选用一线DMT药物，然后如病情需要再使用更强的DMT药物治疗，这种方案更适用于大多数RRMS患者。目前最常用的一线DMT药物包括注射用的INF-β和GA，以及口服TERY和DMF。虽然临床医生在使用传统的一线DMT药物INF-β/GA已经积累了丰富经验，但由于其为注射药物，目前越来越多的患者考虑转换成口服的TERY或DMF治疗。2016年英国一项研究共纳入396例使用INF-β/GA稳定的患者，将其DMT药物替换成TERY，结果发现患者前6个月复发率与无替换的患者无统计学差异，两组间年复发率及EDSS评分进展无统计学差异，提示将INF-β/GA替换成口服的TERY其疗效相当，替换后前6个月未见病情加重[25]。2019年一项美国临床研究共纳入3906例RRMS患者，从INF-β/GA分别转换至DMF、FTY及TERY，结果显示DMF及FTY组年复发率相当，较TERY组为低，提示患者替换DMT药物后，其疾病控制情况与之前是否使用DMT药物及使用何种药物无关，替换口服DMT药物后仍能良好控制疾病进展[26]。

注：RRMS：缓解复发型多发性硬化；GA：醋酸格拉替雷 图1 MS DMT药物转换流程图

5.3 一线DMT药物转换至二线DMT药物当患者临床症状控制不佳时需考虑从一线的DMT药物替换成二线药物。目前尚缺乏大规模头对头研究，但已有研究证实FTY、达利珠单抗、ALZ及奥利珠单抗的疗效均优于每周皮下注射INF-β[2]。另一项回顾性队列研究结果显示针对一线DMT药物治疗无效的患者改用NA或免疫抑制剂治疗可有效降低复发性及临床活性。关于FTY治疗MS的TRANSFORMS扩展试验证实，由INF-β转换至FTY可降低患者年复发率及MRI活动性病灶[27]。

国内目前上市的一线DMT药物仅有INF-β-1b及TERY，后者为口服药物。对于不能耐受皮下注射INF-β-1b或依从性欠佳的MS患者可考虑替换口服TERY治疗。另外，临床医师在考虑换药前还需充分考虑患者个体化情况、合并症、是否需要妊娠、依从性及个人生活习惯等因素。随着越来越多新的DMT药物逐渐面世，MS患者长期临床预后将出现转机，但同时也使患者缓解期的治疗更加复杂。