头孢洛林酯治疗社区获得性肺炎疗效与安全性的荟萃分析

何忠 武秀亭 赵博 郑锐

中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科，沈阳110022

抗生素的不合理使用促使细菌耐药发展迅速，感染耐药菌可能会产生严重的后果，包括住院时间延长、疾病迁延不愈、住院成本增高，甚至增加死亡率。目前，国外耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的感染非常普遍[1-2]，尤其是社区获得性MRSA 感染的蔓延和多重耐药金黄色葡萄球菌的出现给临床治疗带来严峻的挑战[3-5]。国内虽然社区获得性MRSA 较少，但仍需防患于未然，提高警惕。根据WHO 数据，2016 年下呼吸道感染被认为是世界上第四大常见死因[6]。住院肺炎患者的死亡率为4%～18%，ICU 的患者死亡率可达50%[7]。但是，由于抗生素研发商业投入不足导致新抗生素上市速度持续减慢，临床上可供选择用于治疗多重耐药菌感染的抗生素越来越少，新型抗耐药菌抗生素的研发显得愈加紧迫。头孢洛林酯作为头孢洛林(ceftaroline，PPI-0903M，T-91825)的N-膦酰氨基水溶性前药，该药进入体内被血液中的磷酸酯酶迅速水解为有生物活性的化合物头孢洛林，头孢洛林抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及一些厌氧菌均有较好的抗菌活性，对耐药的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌也有较好的活性，是美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局第一个被批准的具有抗MRSA 感染的头孢类抗生素[8-10]。目前国内尚无此类药物。本研究对头孢洛林酯治疗社区获得性肺炎疗效与安全性进行荟萃分析，以期指导未来临床应用。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索 Pub Med、Cochrane Library、Clinical Trials.gov和中国学术期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库，检索从建库开始至2018 年11 月的所有相关临床随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)。中文检索词：头孢洛林酯、社区获得性肺炎、社区获得性感染。英文检索词：ceftaroline、ceftaroline fosamil、PPI-0903、TAK-599、pneumonia。并且手工检索已纳入文献的参考文献作为补充。

1.2 纳入标准 (1)研究对象为社区获得性肺炎患者；(2)试验组使用头孢洛林酯静脉滴注治疗，对照组为常规治疗或安慰剂治疗；(3)RCT。

1.3 排除标准 (1)无法获取全文，联系作者也不能获取全文。(2)针对重复或多重发表文献，只纳入质量更好、信息更全面或者研究周期长的报道。

1.4 主要观察指标 (1)主要结果：临床治愈率；(2)次要结果：病死率、药物不良反应。

1.5 资料提取和文献质量评价 (1)资料提取：由2位研究者独立进行文献质量评价并严格按照设计好的表格提取资料，如遇分歧，通过讨论或根据第3位研究人员的意见解决。(2)纳入研究的偏倚风险：由2 位研究者按照Cochrane手册5.1.0[11]针对RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，主要包括随机方法、分配隐藏、对研究对象和研究人采用盲法、对结果评价者采用盲法、结果数据不完整、选择性报告结果。

1.6 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件，采用χ2检验进行异质性检验。如果存在异质性 (P≤0.05，I2≥50%)，采用随机效应模型进行meta分析；如果异质性较小(P＞0.05，I2＜50%)，则使用固定效应模型。计数资料 使 用 相 对 危 险 度 (relative risk，RR) 和95%CI，计量资料当各文献对同一指标采用的测量方法及单位完全相同时，计算加权均数差和95%CI，测量方法及单位不完全相同时采用标准均数差和95%CI。总体检验效应以P＜0.05为标准，采用Z 检验对荟萃分析结果进行统计学分析。绘制漏斗图，评价各研究间发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及研究纳入情况 通过检索数据库获得符合检索要求的文献377篇，通过逐层筛选，最终纳入5篇文献，文献纳入流程见图1。5篇文献均为英文文献，共纳入研究对象计2 031例，各研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献质量评价 纳入的5项研究为双盲、多中心、RCT 研究，纳入研究的偏倚风险图及偏倚风险总结分别见图2、3。

2.3 主要观察指标 5项研究均报告了头孢洛林酯治疗社区获得性肺炎的临床治愈率，各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型分析。结果显示，头孢洛林酯治疗社区获得性肺炎的临床治愈率要优于对照组 (RR=1.13，95%CI：1.08～1.18，Z=4.98，P＜0.000 01)，见图4。共有4项研究报告了革兰阴性和革兰阳性细菌感染的亚组患者临床治愈率，各亚组间的治愈率差异无统计学意义(图5)。

2.4 次要观察指标 (1)病死率：3项研究均报告了随访结束时的病死率，采用固定效应模型分析显示头孢洛林酯组与对照组(头孢曲松组)在病死率方面差异无统计学意义 (RR= 1.12，95%CI：0.58～2.19，Z=0.34，P=0.74)，见图6。(2)安全性评价：头孢洛林酯最常见的不良反应为腹泻、头痛、失眠和恶心[13]。我们主要关注药物临床试验中报告的严重不良事件，指的是临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天性畸形等事件[17]。本文发现头孢洛林酯组994例患者中发生严重不良反应99例，对照组(头孢曲松组)998例患者发生严重不良反应101例，2组不良反应的发生风险差异无统计学意义 (RR=0.98，95%CI：0.75～1.28，Z=0.14，P=0.89)，研究之间无异质性(I2=0%，P=0.86)，见图7。

表1 纳入文献基本特征

图2 偏移风险

3 讨论

目前国内多项成人社区获得性肺炎流行病学调查结果显示：肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人社区获得性肺炎的重要致病菌，其他常见病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯杆菌及金黄色葡萄球菌[18-20]。我国社区获得性MRSA 肺炎已有儿童及青少年的少量病例报道[21-23]。另外，我国肺炎链球菌对口服青霉素的耐药率达24.5%～36.5%，对二代头孢菌素的耐药率为39.9%～50.7%[24-25]。头孢洛林酯是一种新型的、耐受性较好的头孢类抗生素，对革兰阳性菌 (包括MRSA和其他对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌)具有良好的抗菌活性。在目前细菌耐药困扰着临床治疗的背景下，有一种新选择可以应对顽固性的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌引起的感染尤其令人鼓舞。由于各种原因，比较一种新药与标准治疗药物之间的疗效差异，多采用非劣效性临床研究。而荟萃分析提供了在单一非劣效性临床研究中无法实现的评估治疗效果一致性的机会。本研究荟萃分析表明，与头孢曲松相比，头孢洛林酯在治疗社区获得性肺炎患者疗效方面更有效。在临床疗效方面，与其他研究比较，Zhong等[16]的研究显示出更高的治愈率，该实验是仅在亚洲进行的多中心临床研究，治疗规范的差异可能对结果产生影响。也有可能与其他研究中的耐药菌比例比较高有关[12-13]，导致这种差异的具体原因不清楚，因此可能使头孢洛林酯的临床疗效产生偏移。

图4 头孢洛林酯治疗社区获得性肺炎的临床治愈率

图5 头孢洛林酯针对不同病原菌的临床治愈率

图6 头孢洛林酯组与对照组病死率的比较

图7 头孢洛林酯组与对照组不良事件的发生率比较

本研究提示头孢洛林酯组与对照组比较，患者病死率差异无统计学意义，纳入研究的文献报告的死亡病例数均较低，考虑可能的原因：入选参加临床试验的患者的肺炎PSI评分为Ⅲ-Ⅳ级，高危的患者没有被纳入研究，因此总体病死率偏低。在安全性方面，头孢洛林酯表现出较好的耐受性，与头孢曲松相似。本研究存在一定的局限性，荟萃分析的研究数目较少，部分研究数据无法直接从作者处获得，笔者通过保守估计得到的数值可能影响结果的准确性，但本研究纳入的大部分都是大样本多中心双盲RCT 研究，大大增加了可信度。

综上，头孢洛林酯治疗社区获得性肺炎患者是一种安全有效的选择。但作为一种广谱抗生素，早期广泛使用可能会促进对头孢菌素和其他β-内酰胺类的耐药性，建议保留使用。临床上若高度怀疑社区来源的耐药革兰阳性菌感染，可以选择头孢洛林酯作为经验性治疗，直至获得病原学结果，再改为目标治疗。今后需要大规模的Ⅳ期临床试验数据来验证头孢洛林酯的长期疗效和远期不良反应。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突