髓源性抑制细胞在肿瘤免疫治疗中的研究近况

赵静静 张康

【关键词】 肿瘤;肿瘤免疫;髓源性抑制细胞

中图分类号：R730.51   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.013

腫瘤免疫微环境在肿瘤的发生、发展及治疗中起关键作用，髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是免疫微环境的主要组成部分，具有强大的免疫抑制作用，其通过多种机制使肿瘤细胞发生免疫逃逸[1]。去除或减弱其功能有可能恢复或部分恢复机体的免疫功能。因此MDSC是继Treg细胞后另外一种备受关注的细胞，也有可能成为肿瘤免疫治疗的靶点。本文就MDSC的产生、增殖及在肿瘤免疫治疗中的作用等方面作阐述。

1 MDSC的概述

2007年，Gabrilovich等在研究癌症患者免疫功能时发现患者体内存在一群具有免疫抑制功能的细胞群，这些细胞在免疫调节中起着关键作用，并将其命名为MDSC。MDSC来源于骨髓中的骨髓祖细胞和未成熟髓细胞。在机体稳态条件下，MDSC可在骨髓中迅速分化为粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC），并进入组织器官发挥正常的免疫功能[2]。但当机体在病理条件下，如发生恶性肿瘤、器官移植、自身免疫性疾病和炎症性疾病等，受某些细胞因子的作用，MDSC成熟受阻并且数量也会增加，在脾脏、癌组织、血液、外周血淋巴组织和炎症部位均可检测到MDSC[3～4]。这些具有免疫抑制功能的MDSC在体内大量扩增和积蓄，最终会影响肿瘤的发生和发展。

尽管有部分研究者提出很多关于MDSC的表面分子标志物，但是人类肿瘤相关标志物主要是HLA-DR-CD33+CDl4-CDllb+[5～6]。外周血单核细胞在环氧化酶-2（COX-2）、前列腺素类干细胞因子（SCF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-6、粒单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）等细胞因子作用下，通过激活两面神激酶（JAK）蛋白家族成员和转录活化因子（STAT3）信号通路，促进单核细胞分化成MDSC增殖和活化，同时具有免疫抑制功能。另外在肿瘤的局部基质细胞及活化T细胞分泌的IFN-γ、Toll-受体（TLRs）的配体、IL-13、IL-4和转录生长因子-β（TGFβ）等因子诱导下，使MDSC通过许多不同的信号通路活化，也具有免疫抑制功能。

2 MDSC与肿瘤免疫

2.1 MDSC抑制T细胞的功能

MDSC能通过多种途径抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，促进肿瘤发生和发展。研究报道，将肿瘤患者外周血分选的MDSC与CD8+T细胞进行体外共培养，发现CD8+T细胞凋亡的比例随着MDSC比例的增加而显著增加，而肿瘤细胞凋亡的比例显著下降，说明MDSC具有诱导T细胞凋亡，导致T细胞数量减少，从而起到抑制免疫功能的作用。MDSC生成的活性氧（ROS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）使细胞毒性T淋巴细胞（CTL）永久地失去活性并且抑制IFN-γ的合成，甚至破坏T细胞的应答能力[7]。L-精氨酸是T细胞增殖及活化所必需的氨基酸，MDSC可以通过高表达精氨酸酶-1（arginase 1，ARG1）消耗L-精氨酸，缺乏L-精氨酸使 CD3ζ链合成受阻，导致T细胞分化周期停滞于G0-G1期。但ARG1既不是在MDSC中固有表达的，也不是MDSC介导的抑制所必需的[8]，这有待进一步证实。也有研究显示，MDSC还可使L-选择素的表达减少，介导T细胞定向迁移到淋巴组织减少，抑制其抗肿瘤免疫效应。

2.2 MDSC抑制NK细胞和巨噬细胞的活性

MDSC可以抑制NK细胞和巨噬细胞介导的固有免疫。CD247是天然细胞毒性受体（NCR）NKp46、NKp30和FcγRIII（CD16）的关键亚基。MDSC通过下调NK细胞表面CD247表达，介导NK细胞无反应性与抑制NK细胞的功能，直接影响肿瘤微环境[9～10]。在肿瘤组织中巨噬细胞的数量虽然较大，但并不具有杀伤肿瘤的作用，而是通过多种途径诱导免疫失能，造成肿瘤细胞的免疫逃逸。在剧烈炎症刺激下可诱导MDSC分泌大量的IL-10，使巨噬细胞分泌的IL-12显著下调，导致T细胞和NK细胞分泌IFN-γ减少，最终使得免疫功能低下，从而促进了炎症和肿瘤的发展[11]。

2.3 MDSC促进调节性T细胞的增殖

MDSC也可通过多种途径诱导调节T细胞（Treg）增殖，使肿瘤微环境处于免疫抑制状态[12]。MDSC可通过相关效应分子、受体配体结合方式和利用抗原提呈作用诱导Treg的产生。但在不同的肿瘤中，MDSC上调Treg的机制各不相同。在人类非小细胞肺癌中发现了一类高表达CD40的MDSC，与Treg的产生密切相关。早期研究发现，从新鲜乳腺癌组织中分离出的MDSC使腺苷、吲哚胺2，3双加氧酶（IDO）表达显著增加，这与Treg在肿瘤中的浸润增多和患者淋巴结转移密切相关。

3 MDSC在肿瘤免疫治疗中的应用

目前免疫治疗已成为肿瘤治疗的新方法，在肿瘤治疗中发挥着重要的作用，治疗效果也取得了广泛的认可。免疫抑制是影响肿瘤患者治疗效果、预后的重要原因。而且越来越多的证据提示MDSC可能是肿瘤免疫抑制形成的重要基础。近年来成为研究肿瘤免疫逃逸作用的热点。

3.1 判断肿瘤预后

临床治疗前，对患者的预后判断显得很重要。有学者在研究AML时发现，AML患者在诊断时骨髓中的MDSC（CDllb+CD33high HLA-DR low/-）百分比显示出高度异质性，并且它们可能对患者的临床病程和预后有影响[13]。在结直肠癌患者临床预后评估方面，外周血MDSC水平的变化有一定的价值[14]。在肿瘤进展期间，大量免疫细胞进入肿瘤微环境（TME），其中包括MDSC，处于TME中的MDSC可以解释肿瘤免疫治疗抵抗的原因，并且也是化疗后预后不良的原因[15]。如今，MDSC的特性已逐渐被人们所知，且正在成为抗肿瘤免疫应答的关键调节因子。此外，大量的临床研究认为MDSC可以作为反映肿瘤进展的有价值的预测标志物。

3.2 靶向MDSC

目前在多種肿瘤患者体内可检测到MDSC细胞明显升高，比如在非小细胞肺癌患者[16]、乳腺癌患者[17]、胃癌患者[18]的MDSC数量明显高于正常人群外周血中的细胞数量，并与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关。抑制或阻止MDSC的增殖就可以恢复或部分恢复具体的免疫功能。主要包括以下几方面。

3.2.1 诱导MDSC正常化

干细胞因子（SCF）能促使MDSC从骨髓祖细胞中产生和进一步诱导MDSC分化为成熟DC和巨噬细胞，因而SCF是关键靶标之一。在结肠癌、肺癌和骨髓细胞鼠模型中，发现用酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼抑制SCF信号，可以降低MDSC数量，并且这与增强抗肿瘤反应性、肿瘤消退和延长存活时间相关。视黄酸是一类维生素A的代谢产物，它能够诱导细胞分化，将干细胞转化为各种类型的细胞。视黄酸是一种特定类型的全反式维甲酸（ATRA），能够诱导MDSC分化成熟，进而将免疫抑制类特性向免疫促进类特性转变[19];联合ipilimumab与ATRA治疗的结果显示，接受了联合ATRA治疗组病人MDSC的数量明显下降。此外，CD8+T细胞的激活程度也明显增强。

3.2.2 杀灭MDSC能提高免疫抗肿瘤效应

在恶性黑色素瘤小鼠模型的研究中发现：给予5-氟尿嘧啶或吉西他滨[20]、二烯丙基三硫化物[21]可以选择性减少MDSC数量[22]。这些消耗MDSC的化疗剂量对其他白细胞亚群没有毒性作用，但抗肿瘤功效却明显增强。在路易斯肺癌（LLC）荷瘤小鼠模型中注射Gr-1抗体删除荷瘤小鼠血液中的MDSC能解除其对CD8+T细胞的抑制，减缓肿瘤生长，延长小鼠生存期[23]。FULTANG等[24]在对多种不同类型的恶性肿瘤的研究中，发现MDSC均表达CD33蛋白，利用Gemtuzumab Ozogamicin单抗能够特异性毒性消除MDSC，解除免疫抑制，T细胞攻击肿瘤细胞的能力也因此得到了恢复。抑制肿瘤细胞的TRAIL-R干扰CCL2的产生，消除肿瘤内MDSC，也能抑制肿瘤生长[25]。

3.2.3 抑制MDSC功能，提高免疫抗肿瘤效应

研究发现[26]，西地那非、他达拉非和伐地那非等药物可通过减少MDSC内环鸟苷酸的浓度，导致iNOS和ARGl的活性升高，达到抑制MDSC的免疫抑制功能。小剂量DOX应用也可有效抑制NB荷瘤小鼠体内MDSC，继而同步抑制CXCLl2及其受体CXCR4表达，提高效应细胞杀伤效果，有效控制肿瘤生长和转移[27]，最近的研究发现，免疫检查点抑制剂+MDSC抑制剂联合应用治疗原发性和转移性CRPC，均收到明显的缓解效果[28]。

3.2.4 其他

此外，一些阻止MDSC迁移到肿瘤的药物如硝化阿司匹林、COX2抑制剂也可以通过抑制COX2活性和PGE2的产生减少MDSC运输;抑制MDSC介导的免疫抑制[29]。中药黄芪多糖也能够明显降低肺癌患者外周循环MDSC水平，改善免疫功能，有效提高临床疗效，而且又能降低化疗毒副反应[30]。最近有研究报道，KRAS突变通过抑制IRF2促进CXCL3的表达，后者可结合MDSC上的CXCR2，以促进MDSC向肿瘤微环境中迁移与浸润;使得结直肠癌患者对抗PD-1药物产生耐药，如果抑制MDSC向肿瘤微环境迁移，可以提高IRF2的表达水平，抗PD-1治疗的应答越强，取得的效果就越好[31]。

4 结语

免疫治疗的时代已经来临，它所取得的效果，为癌症治疗方法的探索提供了一个新的思路，但免疫抑制的问题仍待解决。MDSC在肿瘤免疫抑制中占据重要的角色，越来越多的研究表明MDSC与肿瘤免疫治疗效果密切相关，因而通过抑制MDSC功能来改善肿瘤免疫抑制具有非常重要的意义。虽然目前国内外对MDSC进行了广泛的研究，取得了重大进展。但一些问题尚待解决：恢复正常机体免疫功能时，需要减少MDSC数量或抑制活性到什么程度，具体的定量如何？MDSC在肿瘤局部是否可以转变为有抗原递呈功能的DC？肿瘤局部的MDSC和外周血的MDSC哪个与肿瘤生长关系更密切等等。总之，MDSC在肿瘤临床治疗中还存在各种各样的问题，仍需进一步研究探索。

参 考 文 献

[1]  YIN Z，LI C，WANG J，et al.Myeloid-derived suppressor cells：Roles in the tumor microenvironment and tumor radiotherapy[J].International journal of cancer，2019，144（5）：933-946.

[2]  GROTH C，HU X，WEBER R，et al.Immunosuppression mediated by myeloid-derived suppressor cells （MDSCs） during tumour progression[J].Br J Cancer，2019，120（1）：16-25.

[3]  SALMINEN A，KAARNIRANTA K，KAUPPINEN A.The role of myeloid-derived suppressor cells （MDSC） in the inflammaging process[J].Ageing Res Rev，2018，48：1-10.

[4]  MA H，XIA C Q.Phenotypic and Functional Diversities of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Autoimmune Diseases[J].Mediators of inflammation，2018，2018：4316584.

[5]  鐘运超，黄静静，张骞予，等.鼻咽癌患者外周血HLA-DR-CD33+CDl4-CDllb+的MDSC检测[J].重庆医学，2018，47（6）：783-785.

[6]  李海文，彭琼，甘惠中，等.髓系来源免疫抑制性细胞在胃腺癌组织及癌旁组织中的表达[J].癌症进展，2019，17（9）：1065-1067，1111.

[7]  PARK M J，LEE S H，KIM E K，et al.Interleukin-10 produced by myeloid-derived suppressor cells is critical for the induction of Tregs and attenuation of rheumatoid inflammation in mice[J].Scientific reports，2018，8（1）：3753.

[8]  BIAN Z，ABDELAAL A M，SHI L，et al.Arginase-1 is neither constitutively expressed in nor required for myeloid-derived suppressor cell （MDSC）-mediated inhibition of T cell proliferation[J].European journal of immunology，2018，48（6）：1046-1058.

[9]  BRUNO A，MORTARA L，BACI D，et al.Myeloid Derived Suppressor Cells Interactions With Natural Killer Cells and Pro-angiogenic Activities：Roles in Tumor Progression[J].Frontiers in immunology，2019，10：771.

[10] TAI L H，ALKAYYAL A A，LESLIE A L，et al.Phosphodiesterase-5 inhibition reduces postoperative metastatic disease by targeting surgery-induced myeloid derived suppressor cell-dependent inhibition of Natural Killer cell cytotoxicity[J].Oncoimmunology，2018，7（6）：e1431082.

[11] MILLRUD C R，BERGENFELZ C，LEANDERSSON K.On the origin of myeloid-derived suppressor cells[J].Oncotargel，2017，8（2）：3649-3665.

[12] BARNIE P A，ZHANG P，LV H X，et al.Myeloid-derived suppressor cells and myeloid regulatory cells in cancer and autoimmune disorders[J].Exp Ther Med，2017，13（2）：378-388.

[13] LU L C，CHANG C J，HSU C H.Targeting myeloid-derived suppressor cells in the treatment of hepatocellular carcinoma：current state and future perspectives[J].Journal of hepatocellular carcinoma，2019，6：71-84.

[14] 李奕建，钟世彪，陈利生.外周血 MDSC 水平及 NLR、PLR 比值对结直肠癌患者临床预后评估的价值[J].中华细胞与干细胞杂志（电子版），2019，9（3）：149-153.

[15] TIAN X，SHEN H，LI Z，et al.Tumor-derivedexosomes，myeloid-derive suppressor cells，and tumor microenvironment[J].Hematol Oncol，2019，12（1）：84.

[16] YAMAUCHI Y，SAFI S，BLATTNER C，et al.Circulating and Tumor Myeloid-derived Suppressor Cells in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer[J].American journal of respiratory and critical care medicine，2018，198（6）：777-787.

[17] SAFARZADEH E，HASHEMZADEH S，Duijf PHG，et al.Circulating myeloid-derived suppressor cells：An independent prognostic factor in patients with breast cancer[J].Journal of cellular physiology，2019，234（4）：3515-3525.

[18] REN W H，ZHANG X R，LI W B，et al.Exosomal miRNA-107 induces myeloid-derived suppressor cell expansion in gastric cancer[J].Cancer Management and Research，2019，11：4023-4040.

[19] TOBIN R P，JORDAN K R，ROBINSON W A，et al.Targeting myeloid-derived suppressor cells using all-trans retinoic acid in melanoma patients treated with Ipilimumab[J].International Immunopharmacology，2018，63：282-291.

[20] SEVKO A，MICHEIS T，VROHLINGS M，et a1.Aniitumor effect of paclitaxel is Mediated by inhibition of myeIoid-derived suppressor eells and chronic inflammation in the spontaneous meIanoma model[J].Immunol，2013，190（5）：2464-2471.

[21] DE CICCO P，ERCOLANO G，RUBINO V，et al.Modulation of the functions of myeloid-derived suppressor cells：a new strategy of hydrogen sulfide anti-cancer effects[J].British Journal of Pharmacology，2020，177（4）：884-897.

[22] ALISSAFI T，HATZIOANNOU A，MINTZAS K，et al.Autophagy orchestrates the regulatory program of tumor-associated myeloid-derived suppressor cells[J].Journal of Clinical Investigation，2018，128（9）：3840-3852.

[23] 王慧茹，潘健.肺癌小鼠模型中刪除MDSCs对CD8+T细胞的影响[J].临床输血与检验，2017，19（6）：543-546.

[24] FULTANG L，PANETTI S，NG M，et al.MDSC targeting with Gemtuzumab ozogamicin restores T cell immunity and immunotherapy against cancer[J].EBioMedicine，2019，47：235-246.

[25] HARTWIG T，MONTINARO A，VON KARSTEDT S，et al.The TRAIL-Induced Cancer Secretome Promotes a Tumor-Supportive Immune Microenvironment via CCR2[J].Molecular cell，2017，65（4）：730-742.

[26] ZOLLO M，DI DATO V，SPANO D，et al.Targeting monocyte chemotactic protein-1 synthesis with bindarit induces tumor regression in prostate and breast cancer animal models[J].Clin Exp Metastasis，2012，29（6）：585-601.

[27] 徐伟立，李索林，李萌，等.抑制MDSC对神经母细胞瘤荷瘤小鼠CXCL 12/ CXCR4 表达影响及在免疫治疗中的作用[J].中华小儿外科杂志，2019，40（1）：58-63.

[28] LU X，HOMER J W，PAUL E，et al.Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer[J].Nature，2017，543（7647）：728-732.

[29] YU S J，MA C，HEINRICH B，et al.Targeting the crosstalk between cytokine-induced killer cells and myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma[J].Journal of hepatology，2019，70（3）：449-457.

[30] 张卫平，冉冉，高聚伟，等.黄芪多糖对肺癌外周循环 MDSC 的疗效影响[J].中国生化药物杂志，2017，37（1）：97-100.

[31] LIAO W，OVERMAN M J，BOUTIN A T，et al.KRAS-IRF2 Axis Drives Immune Suppression and Immune Therapy Resistance in Colorectal Cancer[J].Cancer Cell，2019，35（4）：559-572.e7.

（收稿日期：2019-12-12 修回日期：2020-02-24）

（编辑：潘明志）

基金项目：右江民族医学院校级科研课题（yy2019ky017）

作者简介：赵静静，女，在读硕士研究生，研究方向：肿瘤学。E-mail：2572796490@qq.com

通信作者：张康。E-mail：zlk2827120@126.com

[本文引用格式]赵静静，张康.髓源性抑制细胞在肿瘤免疫治疗中的研究近况[J].右江医学，2020，48（4）：300-303.