CYP2C19基因不同代谢速度对冠心病患者PCI治疗后抗血小板治疗方案及预后的影响

郭晓平

（河北省沧州中西医结合医院心内二科，河北沧州 061000）

口服氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板聚集是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者行经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后的常规治疗方法，然而治疗后仍有15%患者发生支架内血栓与再狭窄等并发症［1-3］。其中，氯吡格雷抵抗是患者发生不良事件的主要原因之一，但药物代谢酶CYP2C19基因多态性是引起氯吡格雷抗血小板反应的主要溢出遗传因素［4-6］。携带CYP2C19*2（681G＞A）或CYP2C19*3（636G＞A）缺失基因患者的氯吡格雷抗血小板反应显著弱于其他患者，其发生支架内再狭窄的风险高于其他患者［7-8］。国外研究报道指出，对给予氯吡格雷进行治疗后仍出现心血管事件的患者，为考虑是否应改变原先氯吡格雷剂量或者改用其他药物，采取CYP2C19基因检测显得尤为必要［9-10］。但目前国内学者较少报道有关CYP2C19基因检测对冠心病患者行PCI治疗后抗血小板治疗方案及预后的影响。为此，本研究就沧州中西医结合医院108例行PCI治疗的冠心病患者进行探讨，分析CYP2C19基因不同代谢速度对其PCI治疗后抗血小板治疗方案及预后的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择沧州中西医结合医院2015年3月至2017年3月108例行PCI治疗的冠心病患者作为研究对象。本研究已通过本院医学伦理委员会批准，且108例患者均自愿签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 CYP2C19基因的检测 制备样本DNA，之后进行聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增，并杂交显色处理。接着将芯片取出，并将其置入生物芯片识读仪中，其中图像扫描及数据分析则在BaiO基因芯片图像分析软件上完成，之后输出检测结果。

1.2.2 血小板聚集率的检测 分别在患者PCI治疗前、PCI治疗后4周及术后12周进行血小板聚集率（platelet aggregation，PAgT）试验，对其PAgT进行检测。通过比浊法，以1 000 r/min离心血浆制备富血小板血浆，以3 000 r/min离心血浆制备乏血小板血浆；取富、乏血小板血浆150 mL进行预热至36℃，并均添加二磷酸腺苷（ADP）15 mmol/L，接着通过PACKS-4血小板聚集仪对各组PAgT进行测定。

1.2.3 分组情况及治疗方法 按照CYP2C19基因的检测结果，其中CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3共60例为CYP2C19基因中、慢代谢患者，并将其按照随机数字表法分为A组（30例）给予氯吡格雷75 mg/d，B组（30例）给予替格瑞洛90 mg，2次/d；而余48例CYP2C19*1/*1为CYP2C19基因快代谢患者为C组，给予氯吡格雷150 mg/d。

1.3 观察指标

（1）临床基线资料：记录3组患者性别、年龄、糖尿病病史、吸烟史、原发性高血压（高血压）病史、高血脂病史、脑梗死病史及血管病变程度等一般资料；（2）PAgT：采用门诊的形式对3组患者PCI治 疗 前、PCI治 疗 后4周 及PCI治 疗 后12周 的PAgT进行测定并记录；（3）预后情况：记录3组患者PCI治疗后12周出血、呼吸困难等不良反应及主要不良心血管事件等发生的情况。

1.4 统计学分析

将各组患者的临床相关数据录入SPSS 21.0统计学软件进行数据处理分析。计量资料用（）表示，多组组间比较行单因素方差分析法。计数资料如PAgT及不良反应发生率等用［n（%）］表示，则用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准为α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者的临床资料比较

3组患者性别比、年龄、糖尿病病史、吸烟史、高血压病史、高血脂病史、脑梗死病史及血管病变程度等资料比较，均差异无统计学意义（P均＞0.05），具备比较性，见表1。

表1 3组患者的计数临床资料比较 ［M（P25～P75）］

表2 3组患者的计量临床资料比较 ［］

表2 3组患者的计量临床资料比较 ［］

2.2 3组患者PCI治疗前后血小板聚集率比较

3组患者PCI治疗前PAgT比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）；B组PCI治疗后4周、12周PAgT均明显低于其他两组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；A组与C组PCI治疗后4周、12周PAgT比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），详见表3。

表3 3组患者PCI治疗前后PAgT比较 ［%，］

表3 3组患者PCI治疗前后PAgT比较 ［%，］

注：与A组比较，*P＜0.05；与C组比较，1）*P＜0.05

2.3 3组患者PCI治疗后12周预后情况比较

B组患者PCI治疗后12周出血发生率明显低于其他两组（均P＜0.05），但呼吸困难的发生率明显高于其他两组（均P＜0.05），差异有统计学意义；A组与C组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。B组术后12周靶病变血管再狭窄发生率明显低于其他两组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；A组PCI治疗后12周靶病变血管再狭窄发生率与C组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者心肌梗死及病死率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。3组患者PCI治疗后12周预后情况比较，详见表4。

表4 3组患者PCI治疗后12周预后情况比较 ［n（%）］

3 讨论

研究报道指出，CYP2C19基因慢代谢、中代谢及快代谢在中国群体中的分布频率分别是42%、43%及15%［11］。本研究发现，CYP2C19基因中慢代谢的分布频率为55.56%，快代谢占比44.44%，与既往研究报道基本吻合。研究报道指出，对携带功能缺陷CYP2C19基因变异的患者，适当增加氯吡格雷的剂量能够取得良好的抗血小板聚集治疗效果［12-13］。而本研究发现，即使增加氯吡格雷的剂量，患者在PCI治疗后4周、12周的PAgT与低氯吡格雷剂量组对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。分析其原因，可能与氯吡格雷剂量增加后，其仍具有对CYP2C19药物代谢的抵抗作用，故此抗血小板效果并未显著。此外，本研究因既往研究的报道成果［14-16］及伦理学原则，未对CYP2C19基因中慢代谢的冠心病患者给予正常剂量的氯吡格雷进行治疗。

本研究发现，B组PCI治疗后4周、12周PAgT均明显低于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组与C组PCI治疗后4周、12周PAgT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示不同CYP2C19基因代谢速度下的冠心病患者在常规抗血小板聚集药物下，其PAgT较PCI治疗前明显降低。分析其原因，可能由于氯吡格雷与替格瑞洛等抗血小板聚集药物的血药浓度会伴随着时间的增加而提高，并且在较长时间内可维持稳定状态。其次，结果亦表明，行PCI治疗后的冠心病患者无论在CYP2C19基因快代谢或中、慢代谢速度的情况下，即使增加氯吡格雷的剂量，患者的临床疗效并无明显差异，但改用替格瑞洛能够有效降低PAgT，临床疗效较为显著。分析其原因，可能由于替格瑞洛无需通过药物代谢酶CYP2C19的作用，并且其奏效时间快，效果显著。

多项研究报道表明，携带CYP2C19*2/*3缺失功能等位基因的患者，其血浆氯吡格雷阻滞血小板代谢的活性显著低于其他患者，并且其卒中、心肌梗死及支架血栓等发生率明显提高，同时，其一级终点的心血管病死率明显提高［17-19］。本研究发现，A组与C组PCI治疗后12周的靶病变血管再狭窄、心肌梗死及病死率等主要不良心血管事件比较，均差异无统计学意义（P＞0.05）。分析其原因，可能由于增加氯吡格雷剂量后，其对中慢代谢患者阻滞PAgT能够达标；因随访时间较短，主要不良心血管事件的发生率在短期内并无明显差异。而本研究亦发现，B组主要不良心血管事件的发生率明显低于其他两组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。分析其原因，可能由于替格瑞洛能够可逆性地结合P2Y12受体，在综合作用下提高抑制血小板聚集的效果，同时其无需利用肝脏代谢来进行代谢激活，并且能够维持阻滞血小板聚集的效果，并且细胞色素P450系统药物代谢酶对其影响较弱。

研究报道指出，行PCI治疗后的冠心病患者给予氯吡格雷及替格瑞洛治疗后的复合终点事件主要有心肌梗死、脑卒中及心血管死亡，并且指出在末次随访时，替格瑞洛组患者发生主要终点事件与次要终点事件的发生率明显低于氯吡格雷组［19-20］。本研究发现，给予替格瑞洛治疗的患者，其靶病变血管再狭窄明显低于替格瑞洛治疗的患者，而3组患者心肌梗死及病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能与本研究随访时间较短（12周）有关，故未能充分体现不同抗血小板聚集治疗药物之间的差异。此外，本研究发现，B组PCI治疗后12周出血的发生率明显低于其他两组，但呼吸困难的发生率明显高于其他两组。此种现象较短暂，这与其通过抑制腺苷脱氨酶而增加系统性腺苷聚集有关，临床应用时需注意观察，同时茶碱缓释胶囊可拮抗改善其呼吸困难症状。而A组与C组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明给予替格瑞洛治疗能够明显降低行PCI治疗后冠心病患者发生不良反应的风险，其安全性较高，治疗效果更为显著。

综上所述，行PCI治疗后CYP2C19基因不同代谢速度的冠心病患者给予不同剂量的氯吡格雷进行常规治疗并无明显差异，但给予替格瑞洛能够有效降低PAgT，有效降低不良反应发生率，且不会增加出血的发生率，安全性较高。