纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗急性痛风性关节炎临床研究

胡光迪，张路，徐百，马芳，王克键，陆永辉，訾明杰，沈建武，赖雪莲

论著·临床研究

纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗急性痛风性关节炎临床研究

胡光迪1，张路1，徐百2，马芳1，王克键1，陆永辉1，訾明杰1，沈建武1，赖雪莲3

1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.苏州纳通生物纳米技术有限公司，江苏 苏州 215215；3.北京市海淀区蓟门里社区卫生服务中心，北京 100088

评价纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗急性痛风性关节炎的有效性。选择急性痛风性关节炎患者83例，采用SAS9.1生成随机序列，分为治疗组33例、对照1组33例、对照2组17例。治疗组予纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂，对照1组予安慰纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂，对照2组仅予纳米梅花针针刺，均每日治疗1次。观察患者第1、2、3日治疗前后疼痛视觉模拟法（VAS）评分及次要指标（关节皮肤颜色、局部压痛、关节活动程度）评分。治疗第1、2、3日，治疗组与对照1组、对照2组VAS评分差值比较差异有统计学意义（＜0.01），治疗组治疗前后VAS评分差值优于2个对照组；对照1组与对照2组VAS评分差值比较差异无统计学意义（＞0.05）。治疗第1、2、3日，次要指标评分差值治疗组与2个对照组比较差异有统计学意义（＜0.05，＜0.01）。纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂对急性痛风性关节炎即刻止痛初步评价有效，并可缓解其他次要症状。

纳米梅花针；急性痛风性关节炎；临床研究

临床上，痛风发病率呈逐年上升趋势[1]。急性痛风性关节炎因受累关节疼痛剧烈，关节活动受影响，极大影响患者生活质量，西药大剂量抗炎止痛药内服常引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应[2]，有增加消化道出血的风险，而受累关节局部应用非甾体类抗炎药外涂，起效时间较慢，控制疼痛等症状疗效尚不满意。笔者认为，人体皮肤角质致密，外涂药物难以有效渗入，若能突破受累关节周围皮肤角质屏障，又不进一步损伤皮肤，再配合药物外涂，有可能安全有效地减轻急性痛风性关节炎的局部症状。纳米微针目前仅用于导入特定药物进行皮肤美容，因其针身细微，针刺深度可控，患者无痛苦，操作安全。中国中医科学院西苑医院针灸科与纳米微针外形设计者合作，参考中医梅花针针体点阵分布，设计生产9点点阵纳米梅花针，用于关节部位导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗急性痛风性关节炎，前期临床观察取得一定疗效[3]。为进一步分析疗效的来源，笔者设计并完成本小样本随机对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年7月－2018年10月中国中医科学院西苑医院针灸科、风湿免疫科门诊及住院的急性痛风性关节炎患者83例，采用SAS9.1生成随机序列，以2∶2∶1比例分配至治疗组（33例）、对照1组（33例）、对照2组（17例）。采用不透光随机信封对随机序列进行分配隐藏，对患者实行单盲（因纳米梅花针针体微小，肉眼难以辨认，仅由医者根据包装上批号标识进行区分）。本研究经中国中医科学院西苑医院伦理委员会审查批准（2016XLA125）。

1.2 诊断及纳入标准

①符合美国风湿病协会痛风的诊断标准（1977）[4]；②疼痛急性发作以来未使用过相关治疗药物者；③疼痛视觉模拟法（VAS）[5]评分3～8分者；④年龄18～65岁；⑤患者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①有活动性消化道出血，或既往曾复发溃疡、出血者；②关节重度畸形和活动受限者；③同时服用与本病治疗有关的其他药物者；④合并严重的心、脑血管及肝、肾、造血系统等原发性疾病或全身衰竭者，糖尿病（血糖控制不良，空腹血糖＞10 μmol/L）、恶性肿瘤者；⑤妊娠期妇女；⑥酒精依赖及药物嗜好者，精神病患者。

1.4 治疗方法

治疗组与对照2组采用纳米梅花针晶片3DL-GG 500 μm（苏州纳通生物纳米技术有限公司），每个晶片有9个梅花针针点，晶片面积3 mm×3 mm（见图1）。对照1组采用安慰无针纳米晶片（苏州纳通生物纳米技术有限公司），仅有基底部晶片，无针点。

图1 纳米梅花针外形与50倍显微镜下针尖外形

3组均取阿是穴。患者取卧位，常规消毒后，各组应用纳米梅花针针刺仪器（苏州纳通生物纳米技术有限公司）填装相应纳米梅花针晶片后对受累关节局部进行点提刺激，频率100 Hz，每部位操作0.1～0.2 s，操作覆盖受累关节红肿热痛区。治疗组与对照1组在针刺局部涂抹覆盖双氯芬酸二乙胺乳胶剂（规格：1%，20 g，北京诺华制药有限公司，批号VP2400），依据受累局部范围不同，应用2～5 g。为促进药物导入，治疗组与对照1组再次应用纳米梅花针针刺仪器填装相应晶片在药物涂抹处进行点提操作，见图2。操作完成20 min后用生理盐水将皮肤上剩余药物擦除。每日1次，共治疗3次。

图2 应用纳米梅花针在涂抹药物局部进行点提操作

因本研究主要评价干预措施的即刻止痛效果，治疗时告知患者治疗后2 h内禁服用止痛药。若患者在治疗2 h内出现难以忍受的疼痛，予本试验规定的应急药物双氯芬酸肠溶片（75 mg/片，北京诺华制药有限公司，批号X074），1片/次，口服。

1.5 观察指标

1.5.1 主要指标

对3组进行VAS评分。患者主观表述治疗前及治疗后15 min的疼痛强度。在100 mm标尺上选择可代表当前疼痛强度的点，0分表示无痛，100分表示最大疼痛强度，患者主观选择分数为VAS评分。记录第1、2、3日各组治疗前后VAS评分，计算各组治疗前后VAS评分差值，比较组间均数差。

1.5.2 次要指标

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]对次要指标进行评分，分别于治疗前及治疗后1 h由未参与治疗的临床医师独立评定。①关节皮肤颜色：正常肤色即淡红色计0分；红色计1分；黯红色计2分；深红色计3分。②局部压痛：可承受与健侧同等压力而产生痛觉计0分；可承受健侧2/3力量而产生痛觉计1分；可承受健侧1/3力量而产生痛觉计2分；痛不可触计3分。③关节活动受限：与对侧关节比较，患侧关节活动受限程度无受限计0分；受限30%计1分；受限60%计2分；受限60%以上计3分。各项症状评分之和为次要指标总分。记录第1、2、3日各组治疗前后次要结局指标评分，计算各组治疗前后次要指标评分差值，比较组间均数差。

1.5.3 不良反应及应急药物使用情况

记录3组患者治疗后局部红肿疼痛加重等不良事件，以及应急药物使用情况。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

治疗组男性29例，女性4例；平均年龄（45.94±11.34）岁；平均病程（7.32±2.03）月；VAS评分（66.86±18.60）分。对照1组男性27例，女性6例；平均年龄（45.13±9.98）岁；平均病程（7.51±1.98）月；VAS评分（64.38±21.60）分。对照2组男性16例，女性1例；平均年龄（45.41±10.6）岁；平均病程（7.93±2.57）月；VAS评分（52.00±8.37）分。3组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。

2.2 3组治疗不同时点疼痛视觉模拟法评分差值比较

治疗第1、2、3日，治疗组与对照1组及对照2组VAS评分差值比较差异有统计学意义（＜0.01），治疗组VAS评分减少程度优于两对照组；对照1组与对照2组比较差异无统计学意义（＞0.05）。见表1。

2.3 3组治疗不同时点次要指标评分差值比较

治疗第1、2、3日，各组组间次要指标评分差值两两比较，治疗组与两对照组比较差异均有统计学意义（＜0.05，＜0.01）。见表2。

2.4 3组不良反应及应急药物使用情况比较

3组治疗后未出现局部红肿疼痛加重等不良事件，患者均未在治疗后2 h内出现难以忍受疼痛，均未使用应急药物。

表1 3组急性痛风性关节炎患者第1、2、3日治疗前后VAS评分差值比较（±s，分）

表2 3组急性痛风性关节炎患者第1、2、3日治疗前后次要指标评分差值比较（±s，分）

3 讨论

急性痛风性关节炎临床表现为受累关节严重疼痛，关节红肿，活动受限，其中疼痛症状对患者生活质量影响最大，因此止痛是治疗的主要目标。秋水仙碱为指南推荐的治疗痛风急性发作期的一线用药[7]，因大剂量口服常引发消化道溃疡等不良反应，且其治疗剂量与中毒剂量接近，故临床应用有一定局限性。

局部外用非甾体类药物，可有效控制疼痛与炎症，又可避免口服药物导致的不良反应。双氯芬酸二乙胺乳胶剂是临床常用的非甾体类药物皮肤给药剂型，但用于急性痛风性关节炎的止痛抗炎治疗时，其起效时间与止痛效果不能令人满意，可能与人体皮肤角质屏障难以打开、药物渗入效果不理想有关。

梅花针又称皮肤针，局部叩刺后可损伤皮肤，使药物有效渗入。但传统针具针尖直径3 mm，且常产生明显的出血点，损伤较大，且双氯芬酸二乙胺乳胶剂说明书中提及“不得用于破损皮肤或感染性创口”，故笔者认为传统梅花针叩刺后再导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂并不适用。因此，有必要寻求新型梅花针针具，旨在打开皮肤角质通道的同时又不造成皮肤进一步损伤。

经多方检索国内外针具设计研究进展，参考美国学者纳米微针体外试验（小鼠皮肤）导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂实验结果[8]，笔者制作出关节部位药物导入纳米梅花针。在本研究前，已先行41例患者的病例观察，发现应用纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺后15 min内，所有患者关节疼痛症状均有效缓解，差异有统计学意义[3]。为客观分析疗效来源，依据前期非随机对照试验初步结果，选取干预15 min后VAS评分变化为主要结局指标，干预1 h后关节局部症状评分为次要指标，进行随机对照试验。考虑疗效可能来自药物或纳米梅花针针刺，故设计3组进行比较。在样本量估测方面，前期观察性研究提示，经纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗，患者VAS评分减分值为（2.3±1.7）分[3]。预计对照1组治疗后VAS评分减分值为（1.0±1.7）分，对照2组治疗后VAS评分减分值为（0.5±1.7）分。采用PASS 8进行样本量估算，设定治疗组∶对照1组∶对照2组为2∶2∶1，以为0.05（双侧），为0.2（把握度80%），治疗组、对照1组、对照2组具体样本量为27、27、13.5例；将失访率控制在20%之内，最终治疗组、对照1组、对照2组样本量为33、33、17例。本研究结果表明，在止痛方面仅治疗组取得明显疗效，与两对照组比较差异有统计学意义（＜0.01）。次要指标改善方面，3组治疗后评分均有改善，治疗组与两对照组比较差异均有统计学意义（＜0.05，＜0.01）。各组患者均未发生不良反应，无患者在治疗后2 h内出现难以忍受的疼痛，无应急药物使用。

综上，笔者认为，纳米梅花针可有效打开关节部位皮肤角质屏障，使药物有效渗入而迅速发挥止痛疗效，纳米梅花针的透皮给药新技术是促进药物有效吸收继而发挥外治法作用的关键。但目前随机对照试验样本量尚不足，今后可进行大样本量的随机对照研究，为纳米梅花针关节部位透皮给药技术导入双氯芬酸二乙胺治疗急性痛风性关节炎提供更强的循证医学证据，以期推广此项有效的现代针灸学科新材料针具的临床应用。

[1] 中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南[J].浙江医学, 2017,39(21)：1823-1832.

[2] 牛文凯,邱泽武.秋水仙碱中毒的诊断与处理[J].药物不良反应杂志, 2006,8(5)：368-369.

[3] 张路,徐百,马芳,等.纳米梅花针导入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗急性痛风性关节炎41例[J].中国针灸,2018,38(8)：888-889,900.

[4] WALLACE S L, ROBINSON H, MASI A T, et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout[J]. Arthritis Rheum,1977,20(3)：895-900.

[5] 宗行万之助.疼痛的估价——用特殊的视觉模拟评分法作参考(VAS)[J].疼痛学杂志,1994,2(4)：153.

[6] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第二辑[M].北京,1995：179-183.

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[8] XIE Y, XU B, GAOY H. Controlled transdermal delivery of model drug compounds by MEMS microneedle array, nanomedicine, nanotechnology[J]. Biology and Medicine Ⅰ,2005：184-190.

Clinical Study on Diclofenac Diethylamine Emulsion Delivery via Nano Plum-blossom Needle for Treatment of Acute Gouty Arthritis

HU Guangdi1, ZHANG Lu1, XU Bai2, MA Fang1, WANG Kejian1, LU Yonghui1,ZI Mingjie1, SHEN Jianwu1, LAI Xuelian3

To evaluate the effectiveness of diclofenac diethylamine emulsion delivery via nano plum- blossom needle for acute gouty arthritis.Totally 83 patients with acute gouty arthritis were collected. SAS9.1 was used to generate random sequences, which were distributed to the treatment group (33 cases), control group 1 (33 cases) and control group 2 (17 cases). The patients in the treatment group were treated by the intervention of diclofenac diethylamine delivery via nano plum-blossom needle. The patients in the control group 1 were treated by the intervention of diclofenac diethylamine delivery via placebo nano plum-blossom needle. The patients in the control group 2 were treated by only nano plum-blossom needle. Pain visual analogue scale (VAS) score and the secondary indicators (joint skin color, local tenderness, joint mobility) scores were observed before and after treatment on day 1, 2 and 3.On the 1st, 2nd and 3rd day of treatment, the difference between the VAS scores of the treatment group and the control group 1 and the control group 2 was statistically significant (<0.01), and the difference in VAS score before and after treatment in the treatment group was better than that in the two control groups. There was no statistical significance in VAS score between control group 1 and control group 2 (>0.05). On the 1st, 2nd, and 3rd day of treatment, the difference of the secondary index scores was statistically significant only between the treatment group and the control group 1 (<0.05,<0.01).Diclofenac diethylamine emulsion delivery via nano plum-blossom needle for acute gouty arthritis may has an immediate effect to relieve pain and relieve the other secondary sympotms.

nano plum-blossom needle; acute gouty arthritis; clinical study

R259.897

A

1005-5304(2020)05-0008-04

10.3969/j.issn.1005-5304.201907464

中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（ZZ0908052）

张路，E-mail：zhanglu7810@sina.com

（2019-07-30）

（2019-10-22；编辑：季巍巍）