肾功能不全对高龄冠心病患者急性下呼吸道感染后不良预后的影响

赵晓茜，陶 莉，宋成运，骆雷鸣解放军第305医院 心内科，北京 0007；解放军总医院第二医学中心 老年心血管科，北京 00853

研究发现在健康人群中肾功能不全的发生率达20% ～ 60%，且肾功能的恶化与死亡率增加明显相关，其常与心血管疾病并存，两者相互影响[1-3]。而合并这些疾病的老年人是呼吸系统感染的高危人群，在发生急性下呼吸道感染时，相关并发症的发生风险也随之升高[4]。既往研究主要针对进行肾替代治疗的患者[5-6]，本研究以未接受透析及肾替代治疗的老年冠心病患者为研究对象描述肾功能不全(不包括肾替代治疗史的患者)与急性下呼吸道感染之间的关系，以及感染后不良预后的发生情况。

对象与方法

1 研究对象 资料概况：连续入选2011年1月-2013年12月解放军总医院第二医学中心以急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infection，ALRTI)收住的老年稳定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者，即SCAD合并ALRTI患者，共672例。根据后述入选、排除标准及随访缺失情况，最终纳入514例，其中男性498例；肾功能不全组195例，平均年龄(89±5)岁，男性占96.9%；肾功能正常组319例，平均年龄(87±5)岁，男性占96.5%。纳入标准：1)年龄≥65岁；2)有稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死病史，或冠脉造影诊断冠心病，或接受过冠状动脉血管重建术治疗，近3个月内未发作心绞痛或心绞痛部位、性质、诱发方式、缓解时间等相对恒定，未经历心肺复苏、冠脉造影、溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗及其他手术等特殊诊疗过程，全部接受标准的SCAD综合治疗；3)符合成人下呼吸道感染诊断标准[7]。排除标准：1)新发、进展期恶性肿瘤或正在接受放化疗；2)近期有血栓栓塞病史或弥散性血管内凝血病史；3)严重肝功能损害；4)接受连续性肾替代治疗；5)晚期心衰；6)免疫系统疾病；7)近3个月接受包括经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术及其他手术。

表1 两组临床指标比较Tab. 1 Comparison of clinical data between the two groups

2 研究方法 治疗和采集指标：记录受试者一般情况，既往病史、入院后首次血液学、生化学、免疫学指标，并完成心电图、心脏彩超、胸部X线等检查。患者接受标准的SCAD和ALRTI治疗。随访：对所有患者进行为期90 ～ 100 d的随访，终点事件定义为患者随访期间发生的不良预后，包括主要终点事件如全因死亡，次要终点事件如急性ST段抬高心肌梗死，非ST段抬高型急性冠脉综合征，急性缺血性脑血管事件(急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作)，新发房颤，急性心力衰竭(新发急性心衰和急性失代偿心衰)。定期对所有研究对象进行电话访问，了解研究对象的各种心血管事件发病情况，记录患者的症状、药物治疗情况及各种疾病的诊断、治疗和转归过程，并通过解放军总医院电子病历系统加以验证和核实；研究对象全部为解放军总医院的定点医疗人群，其全部的医疗过程(急、慢性疾病的诊断、治疗、转归、死亡过程)均能够在解放军总医院的电子病历系统查阅并证实。将患者拒绝、中途退出、死于其他与研究无关的事件定义为失访。肾小球滤过 率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR)计算：采用中国人校正简化肾病膳食改良试验公式：eGFR=175×血肌酐(mg/dl)-1.234×年龄(岁)-0.179×(女性 ×0.79)[8]。

3 统计处理 统计分析由SPSS21.0软件完成。计量资料均通过正态性检验，以-x±s表示。组间比较采用两独立样本t检验。计数资料用例数表示，组间比较采用χ2检验或Fish确切概率法检验。通过Kaplan-Meier进行生存分析，计算不良预后并绘制生存曲线，两组生存资料比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床指标比较 与肾功能正常组患者相比，肾功能不全组患者年龄、体质量指数、N-端B型利钠肽前体、高敏C反应蛋白、纤维蛋白原、血尿酸水平和左心室舒张期末室壁厚度均较肾功能正常组升高(P＜0.05)，合并糖代谢异常、脂代谢异常、贫血病史的患者较多(P＜0.05)。而低密度脂蛋白-胆固醇、高密度脂蛋白-胆固醇、左心室射血分数则较肾功能正常组减低(P＜0.05)。见表1。

2 两组心血管事件和全因死亡发生率比较 随访期间肾功能不全组累积心血管事件发生率高于肾功能正常组(43.1% vs 29.2%，P=0.001)，其中非ST段抬高型急性冠脉综合征和急性心力衰竭的发生率均高于肾功能正常组。肾功能不全组全因死亡发生率也高于肾功能正常组(17.9% vs 10.3%，P=0.014)。其他指标和数据详见表2。

3 两组生存时间比较 随访期间两组患者共有68例死亡，占总研究人数(514例)的13.2%。其中，肾功能不全组(195例)死亡35例(17.9%)，肾功能正常组(319例)死亡33例(10.3%)。发生急性下呼吸道感染后，肾功能不全的高龄冠心病患者生存率明显降低(log-rankχ2=4.968，P=0.026)。见图1。

表2 两组心血管事件和全因死亡的发生率比较Tab. 2 Comparison of cardiovascular events and all-cause mortality between the two groups (n, %)

图 1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves for event-free survival

讨 论

随着年龄的增长，人体功能必将有一个老化的生物学过程，主要表现为机体器官的老化及系统功能减退，常出现多种疾病同时存在的情况。多种疾病共存人群在中国老年人口中的比例达到50%以上，特别是在超高龄(80岁以上)人群中[9]。而合并冠心病和肾功能不全的高龄老年患者，由于内环境平衡能力减弱、适应外部环境能力降低等因素，更易感染而患病，往往是肺部感染的高危人群。本研究显示，在此类人群中发生急性下呼吸道感染后，心血管事件和全因死亡的发生率显著升高(43.1%和17.9%)，与之前的研究相比发生率相对较高[10-12]，这可能是由于本研究入选人群年龄相对较大，心血管疾病危险因素相对较多。Su等[11]随访了71 931例慢性肾病患者，观察其发生肺部感染后90 d心血管事件与全因死亡的发生情况，共有26 446例(36.8%)患者发生心血管事件，11 761例(16.4%)患者死亡，慢性肾病与肺部感染后心血管事件及死亡风险增加密切相关。本研究还显示，心血管事件中非ST段抬高型急性冠脉综合征和急性心力衰竭的发生率与既往研究比较相对较高[13-14]，可能与高龄老年患者冠状动脉病变程度相对严重、多支病变、弥漫病变较多，心脏储备功能低下、心肌收缩舒张功能减低，以及目前心肌坏死标记物和心力衰竭监测标记物敏感度增加有关。而急性ST段抬高型心肌梗死、新发房颤及急性缺血性脑卒中发生率无明显差异，考虑与入选患者定期随访、定期复查和规律服用冠心病二级预防用药相关。

本研究发现合并肾功能不全的高龄冠心病患者在急性下呼吸道感染后，近期心血管事件和全因死亡的发生风险显著增加。肾功能不全、感染和心血管疾病之间存在着复杂的相互关系。感染可以通过病原微生物毒素、代谢产物、机体免疫系统活化及炎症反应增强等可能机制损害血管内皮结构、功能，导致凝血/出血的平衡机制紊乱，为各种类型的血栓事件，包括冠脉事件、缺血性脑卒中、静脉血栓及栓塞等心血管事件的发生创造了条件[13-15]。肾功能损害也可引起内皮功能障碍，而这种内皮损伤不仅可以用经典的心血管危险因素来解释，还可以用肾功能不全及冠心病患者微炎症环境改变来解释[16-17]。肾功能不全患者的钙磷代谢发生改变，同样支持肾病本身就是心血管的危险因素[18]。在发生急性呼吸道感染时，肾功能不全患者的炎症状态被进一步激活，产生IL-6、肿瘤坏死因子-α、C-反应蛋白、转化生长因子，促使炎症细胞向血管内皮聚集，导致血管内皮细胞、平滑肌细胞与炎症细胞的相互作用，引起血管内皮功能障碍和损伤，降低动脉粥样硬化斑块稳定性，增加血管和心肌内炎性细胞浸润，降低心肌细胞稳定性，促进血小板活化及增加凝血系统活性，从多种机制上协同增加心血管事件和全因死亡的风险[19-21]。

由于本研究的对象为高龄患者，女性患者比例相对较少，且缺乏有效的蛋白尿和尿蛋白/肌酐比值，故对肾功能不全与心血管事件及全因死亡之间的关系未进行更详尽的分析。对于高危患者，应认识到积极的风险因素控制与改变结局是密不可分的。在任何情况下，采用何种治疗措施改善肾功能不全患者的预后，其重要性可能不如提高对其潜在危害的认识来的重要。我们的研究有助于进一步识别感染后不良预后发生风险增加的患者，并为有关感染风险与疫苗接种的讨论提供信息。肾功能不全与感染后不良预后发生率增加之间的关系对临床治疗规划非常重要，通过进一步的研究可以开创出一条降低肾功能不全患者感染后心血管事件及死亡发生率的新途径—抑制炎症反应。

综上，心血管疾病与肾功能恶化密切相关，在发生急性下呼吸道感染后，可显著增加心血管事件和全因死亡的发生风险，这种风险不仅存在于感染的初期，还可一直持续到感染后的90 d。更好地了解肾功能不全与感染之间的病理生理学联系，采取心肾联合保护及预防和控制感染的综合治疗，可进一步降低心血管事件及全因死亡的发生率。