比较目测法和T/Lratio-ROC法在68Ga-DOTATATE PET/CT显像中对神经内分泌肿瘤的诊断效能

麻广宇，关志伟，张晓军，张锦明，徐白萱

解放军总医院第一医学中心 核医学科，北京 100853

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NETs)是一类来源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，好发于胃肠道、胰腺和肺，较少见的部位包括胸腺和其他具有内分泌功能的器官，如肾上腺髓质、垂体、甲状旁腺和甲状腺。大多数NETs表达生长抑素受体(somatostatin receptors，SSTR)，以SSTR-2型为主。SSTR不仅是放射性核素成像的靶点，还可用于NETs的放射性核素治疗，因此核医学在NETs诊断和靶向治疗中发挥着重要作用。以SSTR为靶点的生长抑素类正电子药物68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)-生长抑素受体靶向肽PET显像与SPECT成像相比能够获得更好的空间分辨率，此外68Ga-DOTA-生长抑素受体靶向肽PET显像时间早且持续时间短，患者具有更好的依从性[1]。目前最常用的68Ga-DOTA-生长抑素受体靶向肽包括68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC和 68Ga-DOTATATE[2-4]。68Ga-DOTATATE对SSTR-2亲和力最高[1]，因此68Ga-DOTATATE PET显像对NETs显像灵敏度最高。本研究的目的是比较目测法和T/Lratio-ROC分析法在68Ga-DOTATATE PET/CT显像中对NETs的诊断效能。

资料与方法

1 资料来源 选取2018年7月- 2019年1月于我中心行术前68Ga-DOTATATE PET/CT检查的32例患者，其中男18例，女14例，年龄15 ～ 84岁，平均年龄(45.9±17.7)岁。纳入标准：经CT、MR或肠镜检查发现腹、盆腔占位性病变，且怀疑NETs，接受68Ga-DOTATATE PET/CT检查并经病理确诊。排除标准：孕妇及哺乳期患者。

2 药物制备68Ga-DOTATATE标记前1 d使用4 ml 0.05 mol/L HCl处理发生器(itG Ge-68/Ga-68

Generator)。标记时反应管预先加入130 µl 1 mol/L乙酸钠和20µg DOTATATE(已溶于20µl高纯水)。使用2 ml 0.05 mol/L HCl冲洗发生器，废液弃去；再用2 ml 0.05 mol/L HCl淋洗Ga-68至反应管；将反应管密封后90℃反应10 min，冷却后加入10 ml水稀释混匀，混合液通过Vac C-18小柱，10 ml水清洗小柱，0.5 ml乙醇将产品洗脱，加入5 ml注射用水，溶液过无菌滤膜得到最终注射液。

3 PET/CT检查 患者空腹4 ～ 6 h，在安静环境中休息 10 ～ 15 min，经静脉注射 3 ～ 5 mCi68Ga-DOTATATE后安静休息45 ～ 50 min，使用德国西门子Biograph 64型PET/CT行5床位躯干采集。CT的管电流为100 mAs，管电压为120 kV，旋转时间为0.5 s，螺距为0.9，层厚为5 mm。CT图像用于随后PET衰减校正。PET采用三维发射采集，3 min/床位。PET重建为点扩散技术的迭代法(TureX)，使用3次迭代和21个子集，图像矩阵为172 mm×172 mm，4 mm半高宽的高斯滤波，加散射校正。

4 图像分析 由2名高级职称核医学医师在不知患者病理分级的情况下对PET/CT图像进行分析并测定病灶最大SUV值(SUVmax)、正常肝平均SUV值(SUVmean)及病灶大小。SUVmax、SUVmean及病灶大小取2名医师所得数值的平均值。1)目测法：以肉眼观察PET图像上代谢高于正常肝组织的病灶判定为阳性[5]。如意见不一致通过共同讨论判定病灶阳性或阴性。PET显像未见放射性异常浓聚者，根据同机CT或其他影像学资料确定病灶位置，用视觉融合的方法在相对应部位勾画与病灶相同大小的感兴趣区。2)T/Lratio-ROC分析法：将肿瘤/肝比值(T/Lratio)定义为病灶部位SUVmax与肝实质SUVmean的比值，对T/Lratio进行ROC分析，以大于cut-off值为阳性标准。

5 统计学处理 采用SPSS22.0进行数据分析。符合正态分布的计量数据以表示。以手术及活检病理为金标准，将患者分为NETs和非NETs两组。患者有多个病变时，取病变的最大SUVmax值及T/Lratio。统计68Ga-DOTATATE目视法及T/Lratio-ROC分析法诊断NETs的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度。双侧α=0.05。

图 1 嗜铬细胞瘤68Ga-DOTATATE PET/CT显像。55岁女性，右肾上腺占位，病理诊断嗜铬细胞瘤 A： 68Ga-DOTATATE PET MIP图(图中箭头为68Ga-DOTATATE阳性病灶)；B： CT示右肾上腺肿块(箭头)最大横截面积约3.6 cm×2.4 cm； C： PET(箭头)示右肾上腺病变异常放射性摄取； D： PET与CT融合图(箭头)示右肾上腺病变异常放射性摄取，SUVmax：28.2Fig. 1 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging of pheochromocytoma. A fi fty-f i ve years old female with right adrenal pheochromocytoma A: 68Ga-DOTATATE PET MIP image (the arrow in the figure shows 68Ga-DOTATAT positive lesion); B: CT image shows that the maximum cross-sectional area of the right adrenal mass (arrow) is about 3.6 cm× 2.4 cm; C: PET image (arrow) shows abnormal radioactive uptake of right adrenal lesions; D： The fusion image of PET and CT (arrow)shows abnormal radioactive uptake of right adrenal lesion，SUVmax： 28.2

图 2 孤立性纤维瘤68Ga-DOTATATE PET/CT显像。 83岁男性，左腰大肌占位，病理诊断：孤立性纤维瘤 A： 68Ga-DOTATATE PET MIP图(图中箭头为68Ga-DOTATATE阳性病灶)； B： CT示左腰大肌低密度肿块(箭头)最大横截面积约3.4 cm×2.6 cm；C： PET(箭头)示左腰大肌病变异常放射性摄取; D： PET与CT融合图(箭头)示左腰大肌病变异常放射性摄取， SUVmax：9.1Fig. 2 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging of solitary fi brous tumor.An eighty-three years old male with solitary fibrous tumor in left psoas major muscle A: 68Ga-DOTATATE PET MIP image (the arrow in the figure shows 68Ga-DOTATAT positive lesion); B: CT image shows a low-density mass of the left psoas major (arrow) with a maximum cross-sectional area of about 3.4 cm×2.6 cm; C： MIP image (arrow) shows abnormal radioactive uptake of left psoas major muscle lesions; D： The fusion image of PET and CT (arrow) shows abnormal radioactive uptake of left psoas major muscle lesion, SUVmax: 9.1

结 果

1 术后病理结果 病理结果显示NETs 26例，其中嗜铬细胞瘤10例，嗜铬细胞瘤合并副神经节瘤2例，副神经节瘤3例，胰腺NETs 5例，直肠NETs 2例，嗜铬细胞瘤合并甲状腺髓样癌1例，肝门区神经内分泌癌1例，肝及十二指肠NETs各1例；非NETs 6例，其中肾上腺皮质腺癌、肾神经源性肿瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肾上腺节细胞神经瘤、孤立性纤维瘤及骨纤维不良各1例。

2 两种方法诊断效能参数及诊断结果 1)目测法：诊断结果为68Ga-DOTATATE阳性23例，其中22例为NETs(图1)，1例孤立性纤维瘤(图2)为假阳性；68Ga-DOTATATE阴性9例，4例为假阴性(副神经节瘤2例，肝门区及十二指肠NETs各1例)(表1)。目测法诊断NETs的灵敏度、特异度和准确度分别为84.62%、83.33%、84.38%，阳性预测值和阴性预测值分别为95.65%、55.56%(表2)。2)T/Lratio-ROC分析法：本研究资料中，NETs和非NETs两组的T/Lratio水平数据分别是5.88±5.96和0.68±0.38。以NETs患者资料为阳性样本(n=26)，以非NETs组为阴性样本(n=6)，建立ROC诊断分析模型。参考临床实践，将T/Lratio划分成若干个组段。经ROC分析知：该指标具有较高的诊断价值，ROC曲线下面积为0.904，95% CI：0.798 ～1.000，P=0.000(图3)。理论阈值(T/Lratiocut-off值)为1.48。T/Lratio-ROC分析法以T/Lratio＞1.48为阳性标准，诊断NETs。结果：68Ga-DOTATATE阳性21例，均为NETs。68Ga-DOTATATE阴性11例，5例为假阴性。T/Lratio-ROC分析法诊断NETs的灵敏度、特异度和准确度分别为80.80%、100%、84.38%，阳性预测值和阴性预测值分别为100%、54.55%(表 2)。

表1 32例患者病理结果Tab. 1 Pathological results of 32 patients

图 3 T/Lratio诊断神经内分泌肿瘤的ROC曲线Fig. 3 ROC curve for T/Lratio to diagnose neuroendocrine tumors

表2 目测法及T/Lratio-ROC分析法诊断NETsTab. 2 Diagnosis of NETs by visual interpretation and ROC analysis

讨 论

正电子核素68Ga早在20世纪50年代开始用于临床，近年来随着PET技术及放射性核素标记多肽在临床的广泛应用，其重新被重视，并主要用于多种新型多肽类显像剂(尤其是SSTR显像剂)的标记合成[6]。68Ga-DOTA-生长抑素受体靶向肽PET/CT成像主要用于高表达SSTR的NETs，对于非NETs不作为第一选择进行显像，除非有SSTR表达[1]。68Ga-DOTA-生长抑素受体靶向肽PET/CT显像可用于原发NETs的诊断及分期，去势抵抗的前列腺癌诊断及疗效评估等[7-13]。有研究表明68Ga-DOTATATE对NETs的成像具有很高的敏感度和特异度，与111In-戊曲肽闪烁扫描相比具有更高的准确度[14-16]。

本研究针对临床怀疑NETs的患者进行68Ga-DOTATATE PET/CT显像，比较目视法和T/Lratio-ROC分析法对NETs的诊断效能，结果显示两种方法对NETs均具有较高的灵敏度、特异度和准确度(＞80%)。两种方法对NETs的阳性预测值均大于95%，T/Lratio-ROC分析法为100%；但两种方法的阴性预测值较低，约为55%。

目测法假阴性病例共4例(表1)，其中直肠NETs 1例，该病例可能是由于病变较小(＜1 cm)或不表达SSTR而导致假阴性。假阴性病例中还包括腹部副神经节瘤2例，病变均为囊实性伴出血、坏死，直径4.7 ～ 8.6 cm。本文共3例腹部副神经节瘤，其中2例为假阴性，假阴性率较高，这印证了之前有关腹部副神经节瘤不推荐首先使用68Ga-DOTATATE PET显像的结论[1]。此外，肝门区神经内分泌癌1例为假阴性，目前尚无关于肝门区原发NETs68Ga-DOTATATE PET显像的报道，导致其假阴性发生机制需进一步研究。文献报道对于嗜铬细胞瘤不推荐首先使用68Ga-DOTATATE PET显像[1]，本研究结果(表1)显示13例嗜铬细胞瘤及嗜铬细胞瘤合并其他肿瘤的患者均为阳性，灵敏度、特异度及准确度均较高，该结果与文献报道不一致，其原因可能是本研究总病例数较少，还需进一步证实。目测法假阳性病例1例为发生在左腰大肌的孤立性纤维瘤。非NETs生长抑素受体高表达肿瘤包括交感-肾上腺髓质肿瘤和脑膜瘤；非NETs生长抑素受体低表达或不同程度表达的肿瘤及非肿瘤包括乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、肉瘤、肾细胞癌、分化型甲状腺癌、星形细胞瘤、骨纤维异常增殖、前列腺增生、炎症[1]。目前已有关于胸膜孤立性纤维瘤及鼻咽孤立性纤维瘤68Ga-DOTATOC及TATE PET/CT显像的个案报道[17-18]，但腰大肌孤立性纤维瘤68Ga-DOTATATE PET显像尚属首次。本病例及文献报道有助于将孤立性纤维瘤定性为生长抑素受体表达肿瘤。

综上，本研究结果表明68Ga-DOTATATE PET/CT显像目测法和T/Lratio-ROC分析法对NETs均具有较好的诊断效能，可用于NETs的定位及定性诊断，能够为临床诊断及治疗NETs提供可靠依据。本研究不足之处为单一病种的病例数较少，未能实现对单一病种的系统分析。下一步研究组将扩大样本量，进一步深入研究。