冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤影响因素及预后

樊国亮 王正清 唐 渊 李 民 张 宁 刘志刚

急性肾损伤(AKI)是冠状动脉旁路移植术(CABG)术后常见且严重的并发症之一[1]，其发生率高，显著增加了患者的死亡率[2]。因诊断标准不同文献报道其发生率为5%～45%[3-5],鉴于国内外相关研究样本量小，研究不充分，未能全面体现临床需求,本研究纳入自2013年6月至2016年6月期间，1 449例于泰达国际心血管病医院成人心脏外科择期行CABG术患者的连续临床数据信息，进一步探讨及揭示CABG术后发生AKI的危险因素及30d转归情况，以期指导临床工作并为建立CABG术后AKI发生的风险预测模型提供理论及实践支持。

对象和方法

研究对象回顾性分析2013年6月至2016年6月期间接受单纯CABG患者，入选标准：年龄>18周岁，择期行单纯CABG的患者；排除标准：急诊手术、合并有恶性肿瘤或血液系统疾病、同期行瓣膜置换术、先天性心脏病、房颤射频消融、心脏肿瘤切除、永久起搏器置入术、主动脉瘤及其他大血管外科手术，合并肾动脉狭窄者，维持性血液透析治疗和肾移植患者，术后存活<24h的患者。本研究获得泰达国际心血管病医院临床伦理委员会批准[审批号(2018)-0925-1]。

临床资料包括术前基线资料和围手术期变量的原始数据，均采自泰达国际心血管病医院住院病历及随访数据，基线包括：年龄，性别，身高，体重，体质量指数(BMI)，基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)，脑卒中病史，左主干病变，术前血清肌酐(SCr)、血糖、血脂水平，术前纽约心脏协会(NYHA)心功能分级，左心室射血分数(LVEF)，左心室舒张末期内径,冠状动脉病变情况；术中临床资料包括：手术方式,体外循环时间,主动脉阻断时间，搭桥血管数目，围手术期输血(红细胞、血浆、冷沉淀)，手术时间；术后并发症和治疗情况包括：肺部感染，二次插管呼吸机辅助，二次开胸，心力衰竭或血流动力学不稳定[需主动脉内球囊反搏/体外膜肺氧合器(ECMO)]，术后7天内最高SCr值，床边血液滤过治疗情况，心肺复苏情况，以及术后30d内患者生存情况。

AKI诊断和分期采用2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)制订的标准。AKI定义为48h内SCr水平升高26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7d之内；或尿量<0.5 ml/(kg·h)持续6h[6]，同时参考既往研究[5,7-8]建立数据库并进行分析。

手术方法及围术期策略术前调整：所有患者术前完善必要检查，针对不同情况给予必要调整，心绞痛或心功能常规调整不满意的情况下应用主动脉球表反搏(IABP)等辅助。手术方法：根据病情选择体外循环下冠状动脉旁路移植术(ONCAB)或非体外循环下冠状动脉旁路移植术(OPCAB)，选取胸部正中切口，锯开胸骨，使用牵开器及心肌表面固定器固定靶血管，切开冠脉狭窄远端，滑线吻合血管，采用乳内动脉、大隐静脉、桡动脉等作为桥血管移植物 。

呼吸机应用应用西门子 Servo-i 呼吸机，随后根据血气分析及血氧饱和度调整呼吸机辅助参数，达到脱呼吸机指征时，拔除气管插管给予经鼻吸氧呼吸。

术后事件及30d随访包括围术期心肌梗死、二次手术、心脏骤停、室速室颤、院内死亡、新发脑卒中、二次转入ICU、二次气管插管、气管切开、肺部感染、新发心房颤动、肝肾衰竭、切口感染、二次住院、再次血管化治疗等。

统计学方法使用《IBM SPSS 22.0》软件包进行统计分析。计量资料均使用Kolmogorov-Smirnov检验法进行正态性检验。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布的计量资料用中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率检验。两变量的相关性分析采用Spearman分析。术后AKI的危险因素分析先进行单因素分析，将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入二分类Logistic逐步回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料本研究共纳入1 449例单纯行CABG患者，平均年龄62.1±7.9岁，男性1 059例(73.1%)，女性390例(26.9%)，其中合并糖尿病者占36.3%(526/1 449)，高血压占68.5%(993/1 449)，术前有心肌梗死病史者占27.5%(399/1 449)，脑血管病史者占9.8%(142/1 449)。术前平均LVEF 59.8%±7.6%，LVEF低于40%者占11.0%(159/1 449)。术中76.7%(112/1 449)的患者应用体外循环。根据KDIGO的AKI诊断标准，CABG术后发生AKI 9.1%(132/1 449)，其中AKI 1期82例(62.1%)，2期25例(18.9%)，3期17例(12.9%)。10例患者(7.6%)行床边血液滤过治疗。全组术后30d内死亡28例(1.9%)，其中AKI组死亡25例(18.9%)，显著高于非AKI组3例(0.2%)(P<0.01)。

AKI与非AKI患者的比较AKI组患者年龄(63.96±7.89vs61.87±7.92,P=0.004)、≥70岁比例(c2:6.802,P=0.009)、术前高脂血症(c2:6.267,P=0.012)、脑卒中病史(c2:9.551,P=0.002)、陈旧心肌梗死(c2：7.786,P=0.005)、LVEF<40%(c2：4.819,P=0.028)、体外循环应用比例(c2：10.091,P=0.001)、CPB时间(Z值-6.164,P=0.000)、CPB>2h的比例(c2：27.905,P=0.000)、血液制品>2 000 ml (c2：56.309,P=0.000)、二次气管插管率(c2：92.569,P=0.000)、二次开胸率(c2：58.981,P=0.00)等指标均高于非AKI组。两组患者术后切口感染、ICU滞留时间等方面差异亦有统计学意义(表1)。

表1 AKI组与非AKI组两组患者临床资料比较

AKI：急性肾损伤；LVEF：左心室射血分数，ICU：重症监护病房，RBC：悬浮红细胞，IABP：主动脉内球囊反搏，CPB：体外循环

二分类Logistic回归分析将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入二分类Logistic逐步回归分析，发现CABG术后AKI发生的独立危险因素包括：术后肺炎、呼吸机应用>36h 、二次气管插管 、切口感染和CPB>2h (表2)。

表2 冠状动脉房路移植术术后急性肾损伤危险因素的二分类Logistic逐步回归分析

CPB：体外循环

讨 论

CABG是治疗冠心病的有效手段之一，极大地改善了患者的生活质量及预后[9-10]，据统计全球每年超过100万冠心病患者接受CABG。动脉粥样硬化是老年性疾病，随着年龄增长合并症逐渐增多、全身各脏器储备功能下降，机体对手术耐受性明显下降，术后容易出现低心排血综合症、呼吸系统感染、脑卒中、肾功能不全等严重并发症。AKI是CABG术后最常见、最严重的并发症之一，发病率大多在5%～45%之间[3-5]，杨立猛等[11]报道CABG术后AKI发病率为70.2%，危险因素包括年龄、应用体外循环、术前LVEF<50%。研究显示，轻度肾功能损伤即可增加患者的病死率[12]。本组AKI发病率为9.1%，远低于杨立猛等[11]的研究结果，可能与入组病例均为择期手术患者，术前准备较充分，同时排除了术前肾功能不全、急诊抢救手术及合并其他手术等因素有关。

本研究发现CABG术后AKI组术后30d全因死亡显著高于非AKI组，并发现术后肺炎、呼吸机应用>36h、二次气管插管、切口感染、体外循环时间>2h，是CABG术后AKI发生的独立危险因素，可能与如下原因有关：冠心病患者年龄较大，吸烟史，术前多合并高血压、糖尿病、陈旧心肌梗死病史，心、肺、肾等脏器功能多处于边缘状态，心脏直视手术多需要血液稀释、低温、低灌注压等体外循环过程，重要脏器功能进一步下降。肾小管上皮细胞代谢旺盛对缺血缺氧极为敏感，缺血缺氧所致AKI表现为近端小管上皮细胞凋亡或坏死，其主要组织学特征包括上皮细胞刷状缘脱落，肾小管上皮细胞扁平和局灶性脱落，炎性细胞浸润以及形成富含Tamm-Horsfall蛋白的管型轻度损伤时[13]，近端小管上皮细胞再生使肾小管形态和功能恢复。而在重度损伤区域，上皮细胞广泛受损、管周毛细血管损伤、内皮细胞及周细胞破坏、炎性细胞浸润、成纤维细胞和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)肌成纤维细胞增生，致使受损细胞外基质重塑不良、修复失调，造成持续的慢性炎症和纤维化[14]， 肾小管萎缩、肾单位进一步丢失和纤维化的恶性循环[15]。部分行CABG患者可能因氧合不能满足全身需要、脏器功能不全等多种原因，不能达到早期脱呼吸机目标，或者在早期脱离呼吸机后，因心功能不全，或者液体管理不满意，出现氧饱和度下降，烦躁等缺氧表现需要积极二次气管插管，继续应用呼吸机改善组织器官缺氧情况，严重的低氧血症可导致肾脏血管收缩，并可使血管收缩顺应性减弱，从而导致肾脏血流的低灌注及肾小球率过究发现，肺-肾相互作用导致疾病加重，引起以上病理生理过程，导致CABG后AKI。因组织缺氧严重为减少呼吸做功临床上应用镇静肌松药物来减少组织氧耗，必然导致患者自主咳嗽咳痰能力受抑制，不能将分泌物排至较大气道，不能通过经人工气道吸引充分清除排出体外；术后早期患者循环不稳定，往往不能采用抬高床头等措施，在留置胃管的情况下难以避免胃肠返流及误吸，是术后细菌培养多为肠道杆菌为主的原因之一，所以呼吸机相关性肺炎发病率高，而且不容易控制[16]；为控制感染而应用多种抗生素势必加重肾脏负担，AKI发生后，肾脏清除水分及代谢产物能力下降，甚至出现容量超负荷，呼吸道分泌物进一步增加，造成CABG术后肺部感染更难得到控制。本研究中，切口感染是CABG术后AKI发生的另一个独立危险因素，切口细菌感染是CABG术后严重并发症之一，内毒素刺激炎症细胞释放大量细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白细胞介素(IL)1、IL-6、IL-8等炎性因子和活性氧可以使一些黏附分子如细胞黏附分子1(ICAM-1)、血管黏附分子1(VCAM-1)以及P选择素等的表达增强，从而介导白细胞与血管内皮细胞的黏附作用，损伤肾小管上皮细胞和肾脏实质细胞，导致CABG术后AKI发生。

鉴于CABG术后AKI严重影响CABG预后，术后我们严格观察尿量及各种理化检查，若排除容量不足和心功能因素外，尿量少于0.5 ml/(h·kg)，持续 2～3 h，则积极给予呋塞米0.5～1 mg/kg 静脉注射，如尿量仍不满意则给予床旁血液净化治疗。在CABG术后AKI患者行肾脏替代治疗具有其特殊性，主要表现在：(1)CABG患者术前心功能往往处于边缘状态，术后早期心功能下降明显，不能耐受容量过负荷；(2)CABG手术时间长，全身麻醉、低温、体外循环应用、输血、呼吸机应用等病人内环境紊乱，不能达到非心脏外科患者肾脏替代治疗的绝对适应证如：高钾血症、严重酸中毒、氮质血症等。我们采用连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)模式，具有血流动力学相对稳定、清除炎性介质、提供营养支持的特点，目标液体管理易达到，是救治心脏大血管术后重症AKI的有效手段[17]。

本研究为单中心回顾性研究，仍需进一步多中心联合注册研究阐述我国CABG患者术后AKI发生的整体情况；同时本研究未能收集代表基础肾功能水平的入院前3～6个月肾小球滤过率数据，只用患者术前最末一次SCr水平进行简单描述有一定局限性。仍需要延长随访观察时间，以了解AKI对患者长期预后的影响。

小结：本研究通过对1 449例单纯CABG手术患者的临床预后分析发现，并发AKI的患者死亡率明显升高。术后肺炎、呼吸机应用>36h、二次气管插管、切口感染、体外循环时间>2h ，是CABG术后AKI发生的独立危险因素。为进一步改善CABG患者的预后，临床医师需要积极地、有针对性地采取有效的措施，以期避免CABG术后AKI。