消癌平联合化疗对乳腺癌疗效及安全性的研究进展

莫俊贤，李畅波，谢庆茂，杨钧铭

（广西医科大学附属第七医院胸外科，广西 梧州）

0 引言

乳腺癌为女性中最常见的恶性肿瘤，我国乳腺癌新发例数位于女性中首位，其每年死亡病例位于癌症相关死亡病例第六位[1]。乳腺癌治疗主要为综合治疗，化疗作为其中重要的一环，但是化疗会同时抑制肿瘤细胞及人体正常细胞，从而出现例如脱发、恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害等副反应，从而影响患者正常生活，严重时危及患者生命。

消癌平口服制剂或注射液的主要成分均为中药中的通关藤提取物，是用于恶性肿瘤治疗的辅助中医药物，杨秦[2]等学者通过测定乳腺癌患者术前化疗对癌细胞中增殖、侵袭基因mRNA 和血管新生分子蛋白的含量，指出消癌平联合化疗可增加乳腺癌患者侵袭抑制基因的表达，进而抑制机体肿瘤细胞扩散及转移。吴念江[3]等学者也通过对比乳腺癌化疗患者使用消癌平后测定其免疫功能、炎症因子及血管内皮生长因子水平变化，指出消癌平能有效提高患者免疫力，与化疗联用时可降低化疗毒副反应。本研究通过对所有有关消癌平在乳腺癌治疗研究文献进行综合整理，针对消癌平联合化疗与单纯化疗两种治疗方案比较，用Meta 分析的方法来评价其在乳腺癌患者治疗中的效果以及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 数据库

检索时间为各个数据库从建库至2019 年12 月1 日。英文数据库为Pubmed、Embase、Cochrane Library；中文数据库为万方、中国知网、维普。

1.1.2 检索词

英文数据库使用xiaoaiping、breast neoplasms、breast cancer；中文数据库使用消癌平、乳腺癌、乳腺恶性肿瘤。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1）研究对象：病理诊断为乳腺癌的患者；2）干预及对照措施：实验组为消癌平联合化疗，对照组为单纯化疗。3）评价指标：有效率、恶心呕吐、脱发、骨髓抑制现象、肝功能损害。4）研究类型：随机临床对照试验（RCT）。

1.2.2 排除标准

1）重复发表文献，动物实验、综述文献；2）数据不全或数据不可用的文献。

1.3 文献筛选、评价与数据提取

分别由两名研究者独立按上述标准筛选文献，并用Jadad 量表进行质量评价，总分1-2 分为低质量文献，总分3 分及以上则为高质量文献（图1）。然后进行数据提取，若有争议则通过协商解决，若无法达成统一，则由第三位研究者介入决定。

1.4 统计学方法

采用的为Revman5.3 软件，先进行异质性检验，若I2≤ 50%，采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型分析。对二分类变量则采用比值比(risk ratio，RR)来表示，均采用 95%可信区间(confidence interval，CI)。

1.5 观察指标

1）临床疗效评判：参照“国际抗癌联盟(UICC)实体瘤通用疗效评定标准”进行，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)以及疾病进展(PD)4 个等级。其中有效定义为：CR+PR；2）恶心呕吐：发生需要治疗的恶心呕吐，无或轻微恶心不属于此范畴；3）脱发：出现明显脱发，无脱发或轻微脱发不属于此范畴；4）骨髓抑制：出现白细胞减少和/或血小板下降等骨髓抑制现象；5）肝功能损伤。

2 结果

2.1 检索结果

本次研究共检索到74 篇中、英文文献，经筛选后，共7 篇文献[4-10]纳入本次meta 分析（图1）。其中英文文献1 篇，中文文献6 篇，消癌平联合化疗组共280 名患者，单纯化疗组为283 名患者，所纳入患者一般情况及Jadad 评分如下所示（表1）。

图1 文献检索流程与结果

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 有效率

共有4 篇文献详细报道了两组之间的疗效情况，有效例数定义为：完全缓解+部分缓解的总例数，例数共142 例，有效例数为100 例；单纯化疗组总观察例数为143 例，有效例数为72 例。异质性检验P=0.31，I2=16%，采用固定效应模型分析，合并效应量RR=1.40，95%CI(1.15，1.69)，Z=3.42，P=0.0006，差异具有统计学意义，可认为两种方案对于治疗乳腺癌的总有效率不同，消癌平联合化疗组优于单纯化疗组（图2）。

图2 消癌平联合化疗组与单纯化疗组治疗乳腺癌患者有效率比较的Meta 分析的森林图

图3 消癌平联合化疗组与单纯化疗组治疗乳腺癌患者脱发事件比较的Meta 分析的森林图

图4 消癌平联合化疗组与单纯化疗组治疗乳腺癌患者出现恶心、呕吐事件比较的Meta 分析的森林图

表1 纳入Meta 分析的7 篇文献的一般情况及Jadad 评分

2.2.2 脱发

共有4 篇文献详细报道了两组之间的脱发情况，消癌平联合化疗组总观察例数共165 例，明显脱发例数为21 例；单纯化疗组总观察例数为167 例，明显脱发例数为36 例。异质性检验P=0.69，I2=0%，采用固定效应模型分析，合并效应量RR=0.60，95%CI(0.38，0.95)，Z=2.18，P=0.03，差异具有统计学意义，可认为两种方案治疗乳腺癌过程中的脱发发生率不同，消癌平联合化疗组少于单纯化疗组（图3）。

2.2.3 恶心、呕吐

共有5 篇文献详细报道了两组之间的恶心、呕吐情况，消癌平联合化疗组总观察例数共198 例，明显恶心、呕吐例数为36 例；单纯化疗组总观察例数为201 例，明显恶心、呕吐例数为70 例。异质性检验P=0.69，I2=0%，采用固定效应模型分析，合并效应量RR=0.53，95%CI(0.38，0.73)，Z=3.88，P=0.0001，差异具有统计学意义，可认为两种方案治疗乳腺癌过程中的恶心、呕吐发生率不同，消癌平联合化疗组少于单纯化疗组（图4）。

2.2.4 骨髓抑制现象

图5 消癌平联合化疗组与单纯化疗组治疗乳腺癌患者骨髓抑制事件比较的Meta 分析的森林图

图6 消癌平联合化疗组与单纯化疗组治疗乳腺癌患者肝功能损害比较的Meta 分析的森林图

共有5 篇文献详细报道了两组之间的骨髓抑制情况，消癌平联合化疗组总观察例数共198 例，出现骨髓抑制例数为50 例；单纯化疗组总观察例数为201 例，出现骨髓抑制例数为79 例。异质性检验P=0.30，I2=19%，采用固定效应模型分析，合并效应量RR=0.65，95%CI(0.50，0.83)，Z=3.36，P=0.0008，差异具有统计学意义，可认为两种方案治疗乳腺癌过程中的骨髓抑制发生率不同，消癌平联合化疗组少于单纯化疗组（图5）。

2.2.5 肝功能损害

共有3 篇文献详细报道了两组之间的肝功能损害情况，消癌平联合化疗组总观察例数共129 例，出现肝功能损害例数为4 例；单纯化疗组总观察例数为131 例，出现肝功能损害例数为19 例。异质性检验P=0.52，I2=0%，采用固定效应模型分析，合并效应量RR=0.23，95%CI(0.09，0.63)，Z=2.87，P=0.004，差异具有统计学意义，可认为两种方案治疗乳腺癌过程中的肝功能损害发生率不同，消癌平联合化疗组少于单纯化疗组（图6）。

3 讨论

乳腺癌是女性目前最常见的恶性肿瘤，其发病率及发病趋势在长期高居首位[11]，其新发病例数甚至占女性新发恶性肿瘤例数的30%[12]。许多患者需通过术前或术后的化疗获益，化疗已然成为了乳腺癌综合治疗中重要的组成部分。但其随之而来的诸多副作用可对患者造成不同程度的身心损害，使患者的依从性降低，从而影响化疗疗效。因此，寻找乳腺癌患者化疗过程中的联合用药以提高药效、减少毒副作用、改善生活质量尤其重要。

中医药是中华文明智慧的结晶，其多种活性成分在恶性肿瘤的治疗中能起到增效降毒的作用，充分运用和弘扬中医药文化与中医药技术必定有利于现代疾病的诊治。近年来中西医结合治疗肿瘤也成为当代中医药研究焦点。消癌平主要成分为通关藤提取物，通关藤具有清热解毒、消炎、抗癌等功效，收录于《中华人民共和国药典》2010 版。目前多个研究[3,13,14,16]从细胞及分子水平已证实消癌平具有明显抗癌作用。消癌平注射液可以下调肿瘤细胞VEGF、基质金属蛋白酶-2 等表达，同时激活p53 基因的表达,诱导肿瘤细胞的凋亡，以及使癌细胞瘤体细胞主要停留在G1 期，使癌细胞往正常细胞分化，其与化疗药物联合使用并能提高化疗药物的疗效。消癌平目前已在临床广泛应用于肺癌[15]、消化道恶性肿瘤[14-17]、卵巢癌[18]、肝癌[19]、多发性骨髓瘤[20]等多种恶性肿瘤的辅助治疗。

本研究所纳入的7 篇文献性Meta 分析结果提示，消癌平联合化疗对乳腺癌的治疗效果优于单纯化疗治疗，以及有一定的减轻副反应的作用。其中在有效率方面[RR=1.40，95%CI(1.15，1.69)，P=0.0006]，联合用药组的完全缓解人数及部分缓解人数占比例明显高于对照组，证实了消癌平的增效作用。在化疗副作用例如脱发、恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害等方面，联合用药组的发生例数占比明显少于对照组，RR 值均小于1，95%CI 均未跨过1，P 值均小于0.05，统计学上均有显著差异；其中在肝功能损害的Meta 分析中可以看到其[RR=0.23，95%CI(0.09，0.63)， P=0.004]，消癌平为对肝功能损害的强负相关因素，更证实了消癌平的减轻毒副反应的作用。

虽然本研究纳入的文献均为RCT，Jadad 评分高质量的文献的占5 篇，大部分均合理使用随机数字表法，异质性检查中所有研究指标的I2＜50%，但是纳入的文献中没有统一的标准化的化疗方案，存在一定的异质性，且使用隐藏分配方案未完善，以及使用“双盲”法的文献少，在实施及观察过程中有存在偏倚可能；所以，日后对于消癌平辅助乳腺癌的相关研究仍需大样本、双盲的RCT数据支持，从而更好地评价其有效性及安全性。

综上所述，本研究结果显示，在乳腺癌患者的化疗过程中，消癌平注射液联合化疗较单纯化疗可以显著提高临床疗效，并明显减轻脱发、恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害等不良反应。