I型子宫内膜癌的分子病理学特点

文静

【摘 要】I型子宫内膜癌为雌激素依赖型，以PTEN表达缺失伴（或不伴）微卫星不稳定、K-RAS突变和（或）CTNNB1（β-联蛋白）激活，造成PI3K/AKT/mTOR、MAPK和Wnt通路的信号转导异常为主。现从分子病理学角度分析I型子宫内膜癌的特点。

【关键词】I型子宫内膜癌;雌激素;分子病理学

【中图分类号】R473.7【文献标识码】A【文章编号】1005-0019（2020）08--02

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，以腺癌为主，是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一[1]。根据发病机制和生物学行为特点可分为Ⅰ型雌激素依赖型和II型非雌激素依赖型。Ⅰ型子宫内膜癌（约占新发病例的70%～80%）与肥胖、高脂血症、高雌激素血症及不孕不育相关，常发生于围绝经期，组织学上为子宫内膜样分化，多分化好、肌层浸润表浅，对孕激素敏感，雌孕激素受体阳性率高，预后较好。现从分子病理学角度分析I型子宫内膜癌的特点。

1 子宫内膜上皮细胞的增殖与凋亡

在细胞内外因素的作用下，细胞通过产生调节蛋白（或调节其活性），参与胞内信号转导系统，调控细胞增殖和凋亡。细胞周期有4个调控关卡：G1晚期限制点;G1/S和G2/M转折的DNA损伤关卡;M中期关卡。在子宫内膜上皮细胞中，Cyclin D最早于G1中期出现，在G1晚期达高峰;Cyclin E最早于G1晚期出现，在G1/S转折达高峰。它们通过G1晚期限制点和G1/S转折两个关卡调控细胞周期的进程。生长因子等作用于相应的膜受体，通过胞内信号转导系统启动细胞分裂周期，发生增殖分裂。子宫内膜上皮细胞在DNA损伤时，通过Ink4抑制CDK4/6与Cyclin D结合使细胞周期停滞;经转录因子p53激活p21抑制Cyclin/CDK1阻止细胞周期的进行[2]。在细胞凋亡过程中，bcl-2是重要的凋亡调节蛋白，其家族成员有4个BH特征域[3]。仅含有BH3的成员（Bim、Bik、Bad、Bid等）作为凋亡起始的启动因子，在凋亡途径上游促凋亡;仅缺少BH4的成员（Bax、Bak、Bok等）在凋亡途径下游促凋亡;4个域都拥有的成员（bcl-2、bcl-xl、bcl-w等）与促凋亡成员作用，产生抗凋亡作用。生长因子通过MAPK和PI3K途径磷酸化激活BOPs启动凋亡途径上游，活化的BOPs激活Bax等启动凋亡途径下游，最后Bax等再启动线粒体/细胞色素C完成凋亡[4]。TRAF-NF-κB FLIP通过抑制caspase8活化有抗凋亡作用;以survivin为代表的凋亡抑制蛋白（IAPs）通过封闭辅助性线粒体源性caspase激活因子（SMAC）抑制内源性途径中的caspase活性，发挥抗凋亡作用。

2 Ⅰ型子宫内膜癌与雌激素通路的关系

Ⅰ型子宫内膜癌其发生是在长期无孕激素拮抗的雌激素長期作用下，发生子宫内膜增生症，继而癌变。雌激素作为胞外刺激直接或间接的调控基因和（或）信号分子，干预子宫内膜腺上皮的胞内信号转导、细胞周期和凋亡。雌激素可减少G0-G1期、S期及凋亡细胞比例，增加G2-M期细胞比例;孕激素可增加G0-G1期及凋亡细胞比例，减少S期、G2-M期细胞比例。在雌激素对VEGFR调控的研究中，体内实验证实月经增殖期和分泌中期VEGFR2表达升高，去势小鼠使用雌激素后可上调子宫内膜VEGFR2水平。这提示雌激素对VEGFR2的间接调节作用[5]。雌激素与胞膜上的雌激素受体结合，启动下游PI3K通路，p85亚单位与活化的RTK结合后，激活p110催化亚单位（原癌基因PIK3CA的产物），将PIP2磷酸化为PIP3，最终激活PKB（原癌基因CAKT的产物，故又称为Akt）通路，调节代谢、干预细胞存活[6]。在子宫内膜癌组织学分级中，ER与PR随分级升高而表达减少，即癌细胞恶性度越高ER与PR表达越少。因此，ER与PR阳性率在一定程度上提示了癌细胞的分化程度，具有临床指导意义。

3 I型子宫内膜癌的基因突变

目前，I型子宫内膜癌涉及的基因突变主要有PTEN失活、K-RAS突变CTNNB1（β-联蛋白）激活，这些基因的异常可造成PI3K通路、MAPK通路、Wnt通路的信号转导异常以及微卫星不稳定（MI）等。PTEN为肿瘤抑制基因，位于染色体10q23.1位点，PTEN的缺失会导致PI3K失去拮抗，进而导致PIP3的合成增多，引起PI3K-AKT通路异常[7]。MI+I型的增生组织中检测到存在PTEN突变，这表明PTEN突变发生与早期肿瘤发生发展相关[8]。一些研究表明PTEN突变的I型常伴有染色体组的不稳定性。24%～39%的Ⅰ型子宫内膜癌中检测到PIK3CA突变。PIK3CA突变或扩增可导致PI3K活化，介导下游AKT的活化，激活PI3K/AKT/mTOR通路，导致肿瘤的转化和促进肿瘤进展。K-RAS突变可致RAS-RAF-MEK-ERK通路异常活化;也可直接活化AKT，导致肿瘤发生。部分研究在EC中检测到FGFR2（成纤维生长因子受体2）突变，有趣的是FGFR2突变和K-RAS突变互不相交，然而FGFR2和PTEN突变则常伴随发生，FGFR2是一个特殊的靶向治疗点，其抑制剂的使用也在研究中[9]。β-联蛋白基因（CTNNB1）是E-钙黏着蛋白-联蛋白单位的成分。突变时，与DNA连接蛋白形成复合物，参与Wnt/CTNNB1/LEF-1/Tcf信号传导通路，导致肿瘤形成[10]。随着子宫内膜癌组织学分级升高，表达增加的分子有：癌基因Ki67等，促凋亡蛋白Bax等，C-erbB-2，野生型p53，生长因子bFGF等;表达下降的分子有：PIK3CA、PTEN、核内catenin、bcl-2、TGFβ1与TGFβR2等。分子病理学研究发现，原癌基因使子宫内膜上皮细胞由G0期进入G1期进行细胞增殖，抑癌基因则使之由G1期回到G0期。原癌基因激活后的转录产物主要有生长因子、核转录因子、蛋白激酶等，是信号转导及基因转录的关键分子。生长因子等转录产物为信号转导通路的终末靶点核内转录因子，能阻断细胞分化、抑制凋亡;也是信号通路的中间成分，位于胞膜或胞浆，能减少细胞对生长因子的依赖，使细胞持续增生。抑癌基因于正常细胞表达，突变后可引起子宫内膜癌的发生。抑癌基因的主要作用：调节细胞周期的关卡，如RB、p53、MTS（p15、p16）等;调节信号转导，如PTEN通过拮抗PTK特异性地抑制PI3K通路，SMAD4抑制TGFβR信号通路[11]等;作为DNA修复基因修复突变的原癌、抑癌基因等，如MSH2、MLH1等可修复DNA复制时错配的碱基，这种错配的碱基常拥有串联的简单重复序列（SRS），可造成DNA的不对称分配，出现碱基丢失或增加，即微卫星不稳定[12]。

综上所述，I型子宫内膜癌是癌基因激活、抑癌基因失活，细胞信号转导途径异常表达，细胞增殖过度和凋亡减少的结果。随着对I型子宫内膜癌的深入研究，越来越了解其分子病理发病机制，这更有助于疾病的预防、诊断和治疗，

从而降低疾病的发生率以及提高疾病的生存率。

参考文献

P M， A L， C C， et al. Endometrial cancer [J]. Lancet （London， England）， 2016，387（10023）：1094-1108.

D U， R M， CE G. Toward the use of endometrial and menstrual blood mesenchymal stem cells for cell-based therapies [J]. Expert opinion on biological therapy， 2013，13（10）：1387-1400.

R P， V R， H M， et al. Synthetic lethality of combined bcl-2 inhibition and p53 activation in aml： Mechanisms and superior antileukemic efficacy [J]. Cancer cell， 2017，32（6）：748-760.e746.

K M. Map kinases nomenclature： Time for curation [J]. Plant signaling & behavior， 2017，12（12）：e1388974.

JC P， KB C， BA H. The induction of pro-angiogenic processes within a collagen scaffold via exogenous estradiol and endometrial epithelial cells [J]. Biotechnology and bioengineering， 2015，112（10）：2185-2194.

V ?-G， Y T， HM W， et al. Mechanisms of pten loss in cancer： Its all about diversity [J]. Seminars in cancer biology， 2019，59（66-79.

張彤， 沈丹华， 陈云新， et al. Pten、pax-2和β-catenin在ⅰ型子宫内膜癌及其癌前病变中的表达及意义 [J]. 现代妇产科进展， 2014，23（02）：85-88.

B W， GE K. Targeting fibroblast growth factor pathways in endometrial cancer [J]. Current problems in cancer， 2017，41（1）：37-47.

黄茜. 子宫内膜癌临床病理学特征及POLE表达的研究[D].

邱春萍， 姜洁. 子宫内膜癌的分子机制和靶向治疗进展[J]. 妇产与遗传（电子版）， 2013， 3（1）：31-35.

A T， A R， G S， et al. Immunohistochemical nuclear expression of β-catenin as a surrogate of ctnnb1 exon 3 mutation in endometrial cancer [J]. American journal of clinical pathology， 2019，151（5）：529-538.