伊马替尼早期对慢性粒细胞白血病患者血清COX-2、bFGF及TGF-β1表达的影响

金 英

黑龙江省佳木斯市中心医院血液内科 154002

慢性粒细胞白血病(CML)为造血干细胞恶性克隆增殖性疾病，我国发病率为0.36/10万，占成人白血病总患病率的15%～20%[1]。肿瘤的形成发展与多种细胞因子密切相关，环氧合酶(COX-2)具有促进实体瘤发生发展的作用。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)为血管生长的正性调控因子，肿瘤细胞可在生长因子的刺激下诱导血管生成。转化生长因子-β1(TGF-β1)是一种血细胞增殖负调控因子，参与了造血、促进成纤维细胞生长、抑制肿瘤细胞增殖等过程。相关研究[2]表明，CML患者的血清COX-2、bFGF、TGF-β1较正常对照组表达异常增高，认为这些因子与CML的发生发展密切相关，并可作为评估患者病情的重要指标。既往报道表明伊马替尼作为一线药治疗CML获得较好的完全血液学缓解率(CHR)、完全细胞遗传学缓解率(CCyR)，显著优于干扰素联合阿糖胞苷方案。本文在既往研究基础上，观察了伊马替尼早期治疗CML的治疗反应和对患者 COX-2、bFGF、TGF-β1的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2017年1月—2018年1月收治的69例CML患者，按照治疗方法分为对照组34例、观察组35例。纳入标准：(1)符合《中国慢性髓系白血病诊断标准与治疗指南》中慢性期CML诊断标准；(2)年龄18～65岁；(3)Ph染色体和BCR/ABL融合基因阳性；(4)慢性早期，即病程≤12个月。排除标准：(1)合并其他血液疾病；(2)妊娠或哺乳期女性；(3)认知功能障碍；(4)肝、肺、肾功能不全；(5)合并精神疾病。对照组：男18例，女16例；年龄20～65岁，平均年龄(40.21±5.17)岁；病程2～12个月，平均病程(7.95±1.27)个月。观察组：男20例，女15例；年龄18～64岁，平均年龄(41.02±5.48)岁；病程2～11个月，平均病程(7.84±1.33)个月。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组患者给予羟基脲(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021289，规格0.5g/片)单药治疗，1g/次，3次/d，口服，当白细胞下降至20.0×109/L以下时，羟基脲剂量减至1.5g/d；白细胞减至10.0×109/L以下时，羟基脲剂量减至0.5～1.0g/d。连续治疗12个月。观察组患者给予伊马替尼(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20143340，规格0.1g/片)治疗，0.4g/次，1次/d，口服，结合患者耐受情况适当调节剂量，若患者治疗3个月后未获得完全血液学缓解率(CHR)或治疗6个月未获得较好的主要细胞遗传学反应率(MCyR)，则增加剂量至0.6～0.8g/d。连续治疗12个月。

1.3 评价指标 (1)治疗反应：CHR：治疗后白细胞计数<10.0×109/L，血小板计数<450.0×109/L，外周血中幼粒细胞和晚幼粒细胞<5%。CCyR：无Ph染色阳性细胞。主要细胞遗传学反应率(MCyR)：Ph染色体阳性率≤35%。完全分子学缓解率(CMoR)：BCR-ABL转录本未检出。(2)治疗前、后采集静脉血3ml，3 000r/min离心，采用酶联免疫吸附法测定血清环氧合酶(COX-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及转化生长因子-β1(TGF-β1)水平，试剂盒均购自美国ADL公司。(3)观察两组不良反应。

2 结果

2.1 两组治疗反应比较 观察组CHR、CCyR、MCyR、CMoR均高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗反应比较[n(%)]

2.2 两组COX-2、bFGF、TGF-β1比较 治疗后两组血清COX-2、bFGF下降，TGF-β1升高，其中观察组优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组COX-2、bFGF、TGF-β1比较

2.3 两组不良反应比较 观察组患者血液毒性、疲乏、恶心/呕吐、腹泻、液体潴留发生率低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗反应比较[n(%)]

3 讨论

CML是现代医学中首个获得性基因异常的恶性肿瘤，9号染色体上的原癌基因c-ABL和22号染色体上的BCR基因形成BCR-ABL融合基因，经过编码融合蛋白p210BCR-ABL后，激活络氨酸激酶活性，细胞周期发生改变，出现持续增殖引起CML。CML经过3～5年的慢性期后转为加速期、急变期，并出现类似急性白血病的表现。伊马替尼为新型分子靶向络氨酸激酶抑制剂(TKI)，期疗效在国内外都得到广泛的认可。伊马替尼能够与BCR-ABL的异位点结合，干扰蛋白p190、p210、p230的编码，抑制络氨酸激酶活性，阻断异常持续增殖细胞信号的传导，阻止细胞持续增殖[3]。本文结果显示，治疗后观察组CHR、CCyR、MCyR、CMoR均高于对照组，有类似报道[4]与之相符。进一步证实伊马替尼早期治疗CML能够取得良好的效果，治疗反应显著优于传统羟基脲单药治疗。

COX-2能够升高血管内皮生长因子、bFGF等血管新生因子水平，调控血管内皮细胞凋亡，在CML患者中随着病情发展呈升高趋势。bFGF在CML患者中随着病情进展而分泌增多，骨髓微血管密度增高。TGF-β1在CML患者中随着病情进展分泌减少，对造血负调控功能下降，使白血病细胞大量增殖。本文结果显示，治疗后两组血清COX-2、bFGF下降，TGF-β1升高，其中观察组优于对照组，与相关报道[5]类似。表明伊马替尼能够减少细胞分泌COX-2、bFGF，抑制骨髓中新生血管生成，提高TGF-β1水平，增加对白血病细胞增殖的抑制作用。其机制可能与伊马替尼抑制白血病细胞持续增殖，降低白血病细胞负荷有关。同时，本文结果显示，观察组血液毒性、疲乏、恶心/呕吐、腹泻、液体潴留发生率低于对照组。表明伊马替尼不良反应较轻，更适用于CML的治疗。

综上所述，伊马替尼早期治疗慢性粒细胞白血病可获得良好的疗效，且能够降低患者血清COX-2、bFGF及TGF-β1表达水平，不良反应少，值得推广。