叶酸联合银杏叶片治疗老年阿尔茨海默病合并高同型半胱氨酸血症的疗效观察

张丽娟 刘巧玲 孟云霞 杨萍 (连云港市第一人民医院老年医学科，江苏 连云港 222000)

阿尔茨海默病(AD)是临床起病较为隐匿的进展性神经系统疾病，累及运动、神经、泌尿等多个系统，临床常表现为不可逆性、进行性认知功能退变与记忆力下降，致使患者日常生活、社会交往能力、工作能力逐渐降低，直至丧失自理能力，对家庭、社会造成一定影响，现已经成为人类不可忽视的公共卫生问题〔1〕。据相关流行病学显示，AD可发生于各年龄阶段，但好发于60～70岁老年患者，近年来，随着社会人口老龄化加剧，AD患病率也逐渐上升〔2〕。高同型半胱氨酸(Hcy)血症临床以骨质疏松、发育缓慢、早期发生严重动脉粥样硬化等为主要表现，智力下降可影响患者正常生活与工作，心血管病变严重者可直接危及患者的生命安全〔3～5〕。近年来，诸多学者研究发现，高Hcy血症是导致AD患者认知功能、执行能力下降的主要原因。鉴于此，针对AD患者给予有效治疗，联合改善血清半胱氨酸血症水平可能将是治疗AD合并高Hcy血症患者新的途径〔6,7〕。本研究将叶酸与银杏叶片联合用于AD合并高Hcy血症患者的治疗中，并分析其疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究已征得医学伦理委员会审核同意，选择2017年1月至2019年5月连云港市第一人民医院收治的102例AD合并高Hcy血症患者为研究对象。纳入标准：①AD符合《神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊断治疗专家共识(更新版)》〔8〕相关指南；②血清检测Hcy>15 μmol/L；③患者伴认识功能、记忆力下降，情感淡漠等表现；④患者及家属自愿签署知情同意书。排除标准：①伴其他精神疾病，如谵妄、抑郁症等；②伴心、肝、肾等器质性病变；③意识障碍患者；④伴酒精、烟草等精神活性物质滥用史。按照电脑双盲法分为两组各51例。对照组男30例，女21例；年龄60～80岁，平均(71.42±7.62)岁；病程6个月至3年，平均(1.78±0.47)年；简易智力状态检查量表(MMSE)〔9〕评分8～18分，平均(13.34±2.12)分。观察组男32例，女19例；年龄62～83岁，平均(71.85±7.58)岁；病程5个月至3年，平均(1.81±0.50)年；MMSE评分8～18分，平均(13.38±2.14)分。两组基线差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组给予银杏叶片(四川森科制药有限公司，国药准字Z20063496，规格：每片重0.19 g，含总黄酮醇苷9.6 mg、萜类内酯2.4 mg)治疗，6片/d。观察组给予叶酸联合银杏叶片治疗：银杏叶片治疗方法与剂量均与对照组相同，叶酸片(辽宁格林生物药业集团股份有限公司国药准字H21020966，规格：5 mg)10 mg/次，1次/d，两组均接受3个月的治疗。

1.3评价指标 ①临床疗效：治疗前、治疗3个月后，根据MMSE评分标准与血清Hcy水平联合判定患者临床疗效，判定标准：显效：MMSE所得分值较治疗前提高>6分，血清Hcy水平较治疗前下降≥70%；有效：得分提高≥4分且≤6分，血清Hcy水平下降≥25%且<70%；无效：分值提高<4分，血清Hcy水平下降<25%。总有效率=显效率+有效率。其中MMSE判定标准为：治疗前、治疗3个月，采用MMSE评估智力状态及认知缺损程度，该量表主要包括注意力、时间、地点定向力等7个方面，MMSE分值0～30分，判定标准为：正常：≥27分；轻度认知功能障碍：21～26分；中度认知功能状态：10～20分；重度认知功能状态：≤9分。利用循环酶法测定血清Hcy水平，仪器选用贝克曼qu5800型全自动生化仪，给予3 000 r/min的速度离心10 min。②血清指标：治疗前、治疗3个月，清晨空腹状态下，抽取外周静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素(IL)-6、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、肿瘤坏死因子(TNF)-α，试剂盒由上海美联生物科技有限公司提供；利用胶乳增强免疫比浊法测定高敏C反应蛋白(hs-CRP)，上海信裕生物技术有限公司提供试剂盒。③血浆脑神经递质：治疗前、治疗3个月，采用放射免疫法测定5-羟色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)，选用上海贤绵生物科技有限公司的试剂盒，操作时严格执行相关操作说明。④日常生活能力(ADL)：采用ADL量表〔10〕评估ADL，主要从进食、穿衣、如厕、行走等方面评估，总分0～100分：生活完全自理：100分；轻度功能障碍：61～99分；中度功能障碍：41～60分；重度功能障碍：≤40分。

1.4统计学方法 采用SPSS23.0软件进行χ2检验，秩和检验，t检验。

2 结 果

2.1临床疗效 治疗后，观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 两组临床疗效对比〔n(%),n=51〕

2.2血清相关指标 治疗前，两组TNF-α、hs-CRP、IL-6、NSE水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月，两组TNF-α、hs-CRP、IL-6、NSE水平均明显下降，且观察组各指标水平均明显低于对照组(P<0.05，P<0.001)。见表2。

时间组别TNF-α(ng/L)hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)NSE(U/ml)治疗前对照组126.52±13.2514.19±4.09230.25±118.8514.72±2.65观察组125.96±13.2414.16±4.05233.12±118.8914.69±2.59t/P值0.214/0.8310.037/0.9700.122/0.9030.058/0.954治疗3个月对照组100.12±10.851)8.18±3.951)155.32±56.851)11.23±2.101)观察组86.56±7.851)5.30±2.411)73.23±31.521)8.15±1.521)t/P值7.231/0.0004.445/0.0009.019/0.0008.485/0.000

与治疗前比较：1)P<0.05，下表同

2.3血浆脑神经递质 治疗前，两组NE、5-HT、DA水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，两组NE、5-HT、DA水平均明显升高，且观察组上述各指标均明显高于对照组(P<0.05，P<0.001)。见表3。

2.4ADL 治疗前，两组ADL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月后，两组ADL评分均明显升高，且观察组ADL评分明显高于对照组(P<0.001)。见表4。

表3 两组血浆脑神经递质各指标水平对比

表4 两组ADL评分对比 分，n=51)

3 讨 论

针对AD合并高Hcy血症的治疗药物，根据其作用机制主要分为非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、作用于Tau与Aβ的蛋白药物，上述药物能够有效改善患者临床症状，控制病情进展速度，但其无法逆转、阻止病情发展，因此，要攻克AD需对其进行更加深入的研究〔11〕。

银杏叶片主要成分即为黄酮醇苷、萜类内酯类化合物，因脑部组织主要由易氧化的脂质合成，该病的危险因素即为缺乏有效的抗氧化机制，银杏叶提取物中具有抗脂质氧化、清除氧自由基促进神经冲动传导、保护神经细胞的作用〔12，13〕。AD的疾病进展中由炎症因子介导的炎症反应发挥着重要作用，IL-6在机体防御机制中占重要地位，能够有效激活淋巴细胞，促使神经元纤维形成；TNF-α可通过多种途径导致神经组织受损，病变中的炎症因子常反映非特异型的炎症细胞浸润，诱发炎症，在此过程中，导致Aβ大量蓄积，使脑部的急性损伤转变为慢性损伤，合并神经受损，因此有效控制炎症因子水平对提高疗效具有重要意义〔14，15〕。本研究表明叶酸联合银杏叶片治疗能够有效改善老年AD合并高Hcy血症患者炎症反应，提高疗效。高Hcy血症引起机体氧化应激反应，导致生化功能遭受损害，血清Hcy浓度较高时，氧自由基水平增高，神经毒性物质一氧化氮生成，随着一氧化氮浓度不断升高，对机体神经损害程度不断加深〔16〕。本研究结果表明叶酸作为辅酶能够帮助Hcy再甲基化加强，降低血清中Hcy水平。NSE主要分布于脑神经细胞及神经内分泌细胞胞质内，正常情况下，血清中含量较低，当神经细胞遭受损害时，NSE大量释放并入血，此时血清中水平含量迅速上升，血管性痴呆及AD患者血清中NSE含量相对较高，临床常监测其水平评估患者脑损伤程度；NE、5-HT、DA是机体内重要的神经递质指标，其血清中水平含量常被用来评估药物治疗效果〔17，18〕。本研究结果显示，老年AD合并高Hcy血症患者给予叶酸联合银杏叶片治疗，其能够有效降低Hcy水平，药物治疗效果显著。此外本研究结果可见叶酸联合银杏叶片治疗能够显著改善患者ADL。