超早期溶栓联合依达拉奉对急性脑梗死病人神经功能的保护作用

张 仪，魏 欣，王 博，王 薇，杨 超

急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，我国急性脑梗死发病率高居世界首位，无论是在农村还是城市，其发病率及全因死亡顺位均呈显著上升趋势，严重威胁国民的生命健康[1-2]。早期诊断和治疗以挽救闭塞动脉核心区周围的可逆性缺血半暗带是急性脑梗死治疗的首要目标，从而达到控制病情进展，减轻神经功能缺损程度，改善病人预后的目的[3-5]。超早期溶栓是再通闭塞血栓，挽救可逆性半暗带的有效方式，但临床实践发现，超早期溶栓依然存在血管再通率低、出血以及缺血再灌注损伤等亟待解决的问题[6]。应用神经保护剂是缓解溶栓后缺血再灌注损伤的临床常用治疗方式，依达拉奉作为一种新的神经保护剂，表现出较强的神经功能保护作用，但目前关于超早期溶栓联合依达拉奉治疗的相关研究仍较少。本研究旨在探讨超早期溶栓联合依达拉奉治疗对急性脑梗死病人神经功能的保护性作用，为临床实践提供一定的理论基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年12月—2017年12月我院收治的急性脑梗死病人。纳入标准：①参照2014版中国急性缺血性脑卒中诊疗指南[7]，符合其中诊断标准：急性起病；神经功能局灶性缺损，少数为全面缺损；症状或体征持续时间不限(影像学有责任缺血病灶)或持续24 h以上(影像学缺乏责任病灶)；排除非血管性病因；脑CT或磁共振(MRI)排除出血性脑血管病；②发病至就诊时间≤3 h；③首次发病，或既往发病无严重后遗症且距上次发病3个月以上。排除标准：①合并严重脏器功能障碍；②脑出血病史，或脑血管畸形等；③合并溶栓禁忌证；④合并凝血功能异常或出血倾向；⑤溶栓药物过敏；⑥研究期间死亡或放弃治疗、转院等。根据以上标准共纳入79例病人，随机分为研究组(40例)与对照组(39例)。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。所有病人或其家属均知情并签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会批准。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法 所有病人就诊后详细询问病史，以明确病人禁忌证。两组病人均给予吸氧、心电监护，完善血气分析、血常规、凝血常规、肝肾功能、心肌酶、颅脑CT等检查，调控血压、血糖、电解质等治疗。明确病人适应证并排除禁忌证后，两组均给予阿替普酶(rt-PA，爱通立，国药准字：S20110051)进行溶栓，具体方法为：根据病人体重，将阿替普酶按0.9 mg/kg稀释至100 mL生理盐水中，最大剂量为90mg，其中10%在1 min内静脉推注，剩余部分在60 min内静脉匀速泵入。输注过程中密切关注病人生命体征、意识、神经功能等变化及有无过敏反应。若病人突发恶心呕吐、头痛、神经功能恶化、血压高于185/110mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，或严重过敏反应等情况，需紧急停药，并复查CT。溶栓结束24 h后复查颅脑CT或MRI排除新发出血后，继续给予氯吡格雷75 mg/d与阿司匹林100 mg/d抗血小板聚集。研究组在上述基础上增加依达拉奉(必存，国药准字：H20031342)进行神经保护治疗，依达拉奉30 mg稀释至100 mL生理盐水中30 min内静脉泵入，每日2次，连续使用14 d。

1.3 观察指标 由同一受过专业培训的医师于病人就诊时(T0 h)、溶栓后1 h(T1 h)、溶栓后24 h(T24 h)、溶栓后7d(T7 d)及溶栓后14d(T14 d)进行Barthel指数(BI)及美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分。

1.4 疗效评价 治疗有效率=[NIHSS评分(T0 h)-NIHSS评分(T14 d)]/ NIHSS评分(T0 h)×100%，有效率90%～100%为治愈，45%～<90%为显效，18%～<45%为有效，<18%为无效[8]。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组BI评分比较 溶栓前及溶栓后1 h，两组BI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓后24 h、7 d及14 d，研究组BI评分均高于对照组(P均<0.05)。详见表2。

表2 两组BI评分比较(±s) 单位：分

2.2 两组NIHSS评分比较 溶栓前、溶栓后1 h及24 h，两组NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；溶栓后7 d、14 d，研究组NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组NIHSS评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组临床疗效比较 研究组临床疗效显著优于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 单位：例

注：两组临床疗效比较，χ2=8.502，P=0.037。

3 讨 论

急性脑梗死多由颅内血供障碍导致脑细胞缺血缺氧，且由于脑细胞对缺血缺氧损害极为敏感，血流阻断仅为30 s时，脑细胞代谢即发生改变，超过60 s，神经元可能会停止活动，一旦超过5 min，脑细胞便会出现不可逆性坏死，进而出现相应的神经功能缺损[9-10]。目前所有的救治手段均无法在5 min内恢复病灶核心区血供，静脉溶栓仍是临床救治急性脑梗死最重要的手段，其主要目的是通过再通血管，尽可能挽救核心区周围的缺血半暗带，此部分脑组织因侧支循环的存在，仍保留大量有活性的神经元细胞，早期恢复血流，仍可逆转部分神经功能缺损[11-12]。但即使闭塞血管恢复血供，要想获得满意的疗效，仍需联合多种治疗措施，其中神经保护剂是最为关键的部分。

依达拉奉是一种强效小分子抗氧化剂和自由基清除剂，在发挥抗脑细胞凋亡和抗细胞因子的同时，还具有神经血管保护作用[13-14]。本研究结果显示，相比于单纯溶栓治疗，联合使用依达拉奉可以有效降低急性脑梗死病人NIHSS评分和BI评分，临床疗效更佳。早在其上市之初，临床研究发现，在急性脑梗死72 h之内使用依达拉奉可有效缩小脑梗死面积，并可显著降低病人神经功能缺损程度[15]。一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果也表明，早期(24 h内)应用依达拉奉2周，可有效降低合并糖尿病的急性脑梗死病人NIHSS评分约60%，显著提高病人BI评分约1.7倍，还可以降低病人出血、感染、癫痫发生率及病情进展风险[16]。动物实验研究也发现，联合依达拉奉及阿加曲班治疗可缓解鼠卒中模型神经元损伤水平，提高模型存活率[17]。缺血再灌注所引起的活性氧和钙离子超载是溶栓后脑细胞线粒体损伤的重要因素，依达拉奉可有效减少活性氧产生及其诱导的炎症反应，减轻钙离子引发的线粒体损伤[18-19]；还可以抑制一氧化氮合酶介导的中性粒细胞活化及脂质过氧化产物的积聚，抑制内质网的应激反应和凋亡信号转导等方式发挥脑保护作用[20]。此外，临床研究发现联合依达拉奉可增加阿替普酶溶栓病人脑血管再通率，这主要是由于依达拉奉可抑制致病血管内皮细胞损伤，促进组织纤溶酶原激活物的释放，从而增加血管再通率[21]。

综上所述，超早期溶栓联合应用依达拉奉可有效保护急性脑梗死病人神经功能，疗效显著。但本研究样本量较小，观察时间较短，且依达拉奉的使用尚存在较多问题，其应用剂量、应用时间等问题仍需进一步深入探讨。