113例药物性肝损伤的回顾性分析

刘丽艳 唐晓雯 胡丽 张亚蕾 吴柏霆 袁继丽 张雅丽 刘成海

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。大部分药物(特别是经口服途径给药)都是经过肝脏进行生物转化，因某些药物本身或者它的活性代谢产物对肝脏有毒性损害，或者人体对其发生过敏反应，都易引起肝脏的损伤，严重者可导致肝衰竭危及生命[2]。近年，DILI的发病率呈现逐年上升趋势[3]。本研究对我院肝病科和肝硬化科收治的DILI患者相关资料进行回顾性分析，探索梳理其发生发展的特点，为临床合理诊疗护理提供依据。

资料与方法

一、病例资料

选取2015 年8月至2018年8月在上海中医药大学附属曙光医院诊断为DILI 的患者117例。根据中华医学会肝病分会药物性肝病学组2015 年版《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的DILI 诊断标准：肝功能异常前有可疑药物应用史；排除其他肝损伤原因，如病毒、酒精、免疫、代谢等；因果关系评分(roussel uclaf causalityassessment method，RUCAM)>8分为非常可能，6～8分为很可能；3～5分为可能；1～2分为不像；≤0表示无关。

DILI的临床分型参照国际DILI分型标准[4]分为三型：(1)肝细胞损伤型: 丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)且R≥5；(2)胆汁淤积型: 碱性磷酸酶(ALP)≥2×ULN且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2 ULN，且2

二、研究方法

采用回顾性的调查方法，收集患者性别、年龄、过敏史、饮酒史、基础疾病、用药情况、RUCMA 评分、症状体征、生化指标包括：ALT、ALP等资料。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料

113例DILI患者中男性35 人，女性78人，男女比例为1∶2.23，女性发生DILI的比例高于男性(P<0.05)。本次纳入DILI的患者年龄分布为19～84岁，平均年龄为53.28±15.08岁，DILI患者主要集中在50～69岁，共62人(54.9%)。有饮酒史者6例(5.31%)，有基础疾病的患者84例(74.34%)，主要为高血压39例(34.51%)，2型糖尿病13例(11.50%)，非酒精性脂肪肝10例(8.85%)。有过敏史者17例(15.04%)，过敏药物多是青霉素类、头孢类、磺胺类、链霉素、左氧氟沙星、利巴韦林等。

二、 DILI类型及RUCAM评分分布

113例DILI患者中肝细胞损伤型80例(70.80%)，胆汁淤积型9例(7.96%)，混合型24例(21.24%)。不同分型之间的年龄、性别、饮酒史、过敏史、RUCAM评分均无统计学意义(P值均>0. 05)。不同分型之间有无基础疾病史有统计学意义(P值<0.05)(表1)。

三、症状

113例DILI患者中有7例(6.19%)无任何临床症状，常见于体检时发现肝功能异常。其余患者发病时最常见的症状是乏力83例(73.45%)，其次是纳差54例(47.79%)，皮肤巩膜黄染38例(33.63%)，恶心31例(27.43%)，腹胀20 例(17.70%)，肝区疼痛16例(14.16%)，呕吐10例(8.85%)，皮疹/皮肤瘙痒10例(8.85%)等，有些患者还出现发热、关节痛、口干口苦、尿黄、腹泻等症状。

四、药物种类及联合用药

引起DILI的药物种类繁多，本研究中出现最多的为中草药及中成药36例(31.86%)，包括何首乌及其制剂7例，雷公藤多苷、补骨脂、延胡索、川楝子等共6例，其余未提供中药具体成分。解热镇痛药24 例(21.24%)多为复方氨基比林、泰诺、克林霉素等；抗感染药19例(16.81%)，主要是阿奇霉素、头孢类抗生素等; 抗结核药7例(6.19%)，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等联合使用；降血脂药7例(6.19%)，主要为阿托伐他汀、非诺贝特等；抗肿瘤化疗药5例(4.42%)；其他药物如降糖药；降压药、抗精神病药物、抗风湿，抗癫痫、银屑病、利胆药物等11例(9.73%)，还有4例(3.54%)是自行服用保健品或减肥药导致的肝损伤。

113例患者用药史中，单一用药47例(41.59%)，其中36例是中草药及中成药亦是由多种中药材联合制成，因此纯粹的单一用药仅11例(9.73%)；两种药物联合17例(15.04%)；三种及以上联合用药49例(43.36%)。联合用药主要是抗结核药物、解热镇痛药、抗感染药以及抗肿瘤化疗药物的联合使用。

讨 论

一、DILI 与性别、年龄、基础疾病的关系

本研究发现，发生DILI的女性患者多于男性，结果与以往关于DILI流行病学的报道一致。与女性肝脏对于某些药物的代谢酶活性低于男性有关[5]。本次回顾性调查中DILI患者年龄为19～84岁，有基础疾病患者占比74.34%，高发人群为50～69岁及有基础疾病者，可能与此年龄段患者更多用药及基础疾病多发或者更注重身体保健有关[6]。本调查提示DILI发生于各年龄段，因此对于临床合理用药和针对群众的预防DILI意识理念的健康教育，除了重点针对中老年人之外，应该覆盖到所有人。

二、DILI的分型与临床表现

DILI根据损伤靶细胞的类型，常见于肝细胞损伤、胆汁淤积和混合型三类。也有文献报道DILI的受损靶细胞为肝脏不同部位血管(如肝窦、肝静脉主干、肝小静脉、门静脉等)的内皮细胞，造成对肝脏血管的损伤而出现肝窦阻塞综合征( SOS)、布加综合征(BCS)以及紫癜性肝病(PH)等[1]。在我国DILI所致的肝脏血管损伤，多数是因服用含吡咯烷生物碱的土三七等中草药所致[7]。本研究113例患者中，肝细胞损伤型最多，占70.80%，与目前多数研究报道的数据结果基本一致[8]。本研究纳入的113例DILI患者中，常见乏力、纳差、黄疸、腹胀、肝区疼痛、呕吐、皮疹/皮肤瘙痒等症状。因此，在用药治疗期间注意询问患者有无容易疲乏、胃口变差、肝区不适、腹胀等主诉；观察有无皮肤巩膜黄染、尿色变深等。也有部分患者无典型的临床表现，仅表现为出现肝功能指标的异常。

表1 不同临床分型DILI患者特征及RUCAM评分

三、导致DILI 的常见药物

近年来，中医药专家对中草药相关性肝损伤(herb-induced liver injury，HILI)的关注越来越多，HILI在DILI中的构成比逐年升高[9]。在本次研究纳入的DILI病例中，归因于中草药及中成药的患者占比最高，为31.86%。主要是因为我国临床中药用药规范性尚欠缺，中草药纯天然无毒无害的观念普遍存在，人们对中草药安全性的认知和对DILI的警惕性尤为缺乏等[10]。在王然等[11]2018年发表的meta分析中，我国HILI占DILI的25.7%，并有上升趋势。本研究结果显示，慢性病用药所致DILI占比居高，这与高血压、糖尿病、高血脂、慢性乙型肝炎等慢性病发病率增高和逐渐年轻化以及需要长期服药有关。

四、防止多药联合

本次回顾性分析中，两种及以上药物联合66例占比近60%。这与多药物联合使用而导致的药物之间的相互作用、具有肝毒性药物重复使用等有关。在药物使用时，应尽可能避免多药并用，尽量减少剂量、缩短疗程。若不得不使用两种以上药物时应了解药物之间是否产生相互作用而致肝脏损害[12]。

五、提高医患DILI认知能力及预防意识

对既往有药物食物过敏史者，用药应警惕，应详细询问既往病史，避免再次使用化学结构相同或类似的药物，且在选择药物、服药剂量及给药途径时也应倍加谨慎[13]，提高医患对DILI的认知能力。用药前，应认真评估用药者的基础情况，严格掌握药品的适应证和禁忌证，个性化用药，避免随意滥用药物及保健品。既往有任何药物或食物过敏史者，用药时避免再次使用化学结构相同或类似的药物。

综上所述，DILI多发于女性、中老年、有基础疾病及多种药物联合使用者，临床分型以肝细胞损伤型居多，在我国中草药及中成药所致DILI的占比最高；因此应该完善相关用药的安全规范，提高患者对于DILI的认识及关注，避免多药联合及随意滥用药物和保健品，加强督促患者有效自我监管行为，降低药物肝毒性的发生几率, 保证临床用药安全。