重复经颅磁刺激联合复方海蛇胶囊治疗阿尔茨海默病的疗效及对神经损伤指标的影响

徐桥 齐钢桥

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是导致老年痴呆的主要原因，随着我国人口的不断老龄化，AD发病率及病死率不断升高。AD由多种因素相互作用引起的，目前关于其病因尚未明确。治疗AD的药物很多，但多数药物仅能控制疾病发展，对疾病的治疗效果有限。因此，研究AD的发病机制并寻求新的治疗药物具有重要意义[1]。重复经颅磁刺激治疗是一种有效、非药物、无创的治疗方法，目前在AD治疗中取得了较好的疗效[2]。但由于AD的发病机制复杂，单一治疗效果可能有限，临床上常采用多种方法联合治疗，以提高临床效果。复方海蛇胶囊是脑神经系统治疗药物[3]，可提高AD治疗效果[4]。笔者在重复经颅磁刺激的基础上联合复方海蛇胶囊治疗AD，观察临床效果及对神经损伤指标的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年1月至2018年12月台州市第二人民医院收治的120例AD患者为研究对象，按随机数字表法分为观察组（重复经颅磁刺激+复方海蛇胶囊）和对照组（重复经颅磁刺激），每组60例。两组患者性别、年龄、受教育年限、体重指数（BMI）和病程比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）首次确诊AD；（2）入组前未接受过其他治疗；（3）能配合完成治疗；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并严重心血管疾病、脑血管畸形等；（2）既往有脑梗死、脑出血病史；（3）既往有精神疾病史，或合并先天性智力障碍、其他认知功能障碍或其他类型痴呆等；（4）合并严重的肝肾疾病；（5）合并恶性肿瘤。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 两组患者每晚睡前均予奥沙西泮（15mg/片，批号：20180716，北京益民药业有限公司）1片口服。（1）对照组给予重复经颅磁刺激治疗：使用CCY-IA经颅磁刺激仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司）刺激患者双侧前额叶，刺激仪频率10Hz，线圈直径12cm，每次刺激30下，每周治疗5d、休息2d，共治疗8周。（2）观察组在重复经颅磁刺激治疗的基础上联合复方海蛇胶囊（0.3g/片，批号：2018062，浙江杭康药业有限公司）口服，1次/d，1片/次，共治疗8周。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者治疗前后日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）、简易智力状态量表（mini-mental state examination，MMSE）和痴呆程度评定量表（clinical dementia rating，CDR）评分，血清S-100钙结合蛋白B（S-100 calcium binding protein B，S100B）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平以及不良反应。（1）ADL：该量表共 14个条目，采用4级评分法，总评分14～56分，评分越低表明日常生活能力越好。（2）MMSE：该量表共30个条目，满分30分，评分越高表明认知功能越好。（3）CDR：该量表包含6项功能，每项功能从无损伤到重度损害分为5个等级，根据总的评分标准将6项功能的评定综合为一个总分，结果以 0、0.5、1、2、3 分表示，评分越低表明痴呆程度越低。（4）治疗前后抽取患者外周血，分离血清，采用放射免疫法检测上述血清学指标。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后ADL、MMSE、CDR评分比较治疗前，两组患者ADL、MMSE、CDR评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者ADL、CDR评分均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者MMSE评分均升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 2。

2.2 两组患者治疗前后血清S-100B、NSE、MBP水平比较 治疗前，两组患者血清S-100B、NSE、MBP水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者血清S-100B、NSE、MBP水平均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

2.3 两组患者不良反应比较 两组患者治疗依从性均良好。观察组有3例头晕、恶心等不良反应，对照组有1例出现头晕、恶心等不良反应，差异无统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后ADL、MMSE、CDR评分比较（分）

表3 两组患者治疗前后血清S-100B、NSE、MBP水平比较

3 讨论

AD起病隐匿，认知及记忆功能呈进行性下降，多伴有精神和人格异常，是一种年龄相关性的神经系统退行性病变[5]。AD的病理特征为β-淀粉样蛋白在神经元外沉积，形成大量老年斑；β-淀粉样蛋白在神经元内沉积形成神经原纤维缠结，其主要成分为过度磷酸化的微管相关蛋白tau；伴有胆碱能神经细胞的数量和突触数量减少[6]。AD的发病机制较为复杂且尚未完全明确，有线粒体损伤学说、胆碱能神经损伤学说、遗传与基因突变学说、氧化应激学说等[7]。目前治疗AD的药物主要是通过影响AD患者神经功能物质的表达来缓解AD脑部症状，但多数只能缓解患者症状[8]，治疗效果有限。

重复经颅磁刺激是一种新型的、非创伤性的治疗方法，主要通过交变电流产生磁场，再通过磁场产生电流，作用于脑组织的特定区域，使该区域神经细胞去极化，产生生物学效应[9-10]。目前已在帕金森病、睡眠障碍、抑郁症、神经性疼痛、癫痫、脑卒中、脊髓损伤等疾病治疗中取得了较好的效果。近年来研究发现，重复经颅磁刺激在AD治疗中也有较好的效果[11-12]。考虑到AD发病机制复杂，单一疗法的效果有限，因此临床上采取多种治疗方法联用，以提高AD的治疗效果。复方海蛇胶囊是由海洋生物提取物研制而成的一种脑神经系统治疗药物，对学习记忆能力下降具有防治作用，有助于提高患者运动功能，改善老年人的判断辨别及记忆能力[13]。复方海蛇胶囊的作用机制可能是降低大脑中谷氨酸水平，促进减退脑功能的恢复，升高乙酰胆碱水平；此外，还有降低血液黏度、改善微循环的作用[14]。相关文献报道，复方海蛇胶囊可提高AD的治疗效果[15]。因此，本研究在重复经颅磁刺激的基础上联合复方海蛇胶囊治疗AD，结果显示患者ADL、MMSE、CDR评分明显改善，表明具有良好的治疗效果。

AD患者神经细胞外有β淀粉样蛋白沉积，可导致线粒体膜损坏、周围神经细胞膜损伤，降低能量提供，相关神经递质合成减少，从而引起神经细胞损伤和功能障碍[16]。损伤后的神经细胞内特异性因子被释放到胞外，穿过血脑屏障进入血液循环，故血液中神经损伤相关指标水平可反映AD患者的神经损伤程度及病情严重程度[17-18]。S-100B在血清和脑脊液中的表达水平可反映神经损伤程度，是典型的神经损伤标志物。研究表明，AD患者血清S-100B水平升高[19]。NSE也是常用的神经损伤标志物，AD患者血清NSE水平升高与脑损伤程度关系密切[20]。MBP为神经髓鞘的重要成分，髓鞘被破坏可引起MBP脱落并进入血液循环，导致血清中MBP水平升高，故MBP水平是反映髓鞘损伤的特异性标志物[21]。本研究结果发现，在重复经颅磁刺激的基础上联合复方海蛇胶囊治疗AD，可明显降低血清S-100B、NSE、MBP水平，提示可减轻AD患者的神经损伤。观察组服用复方海蛇胶囊后未明显增加不良反应的发生，提示复方海蛇胶囊安全性较好。

综上所述，重复经颅磁刺激联合复方海蛇胶囊治疗AD能提高疗效，减少神经损伤。