西那卡塞联合骨化三醇对维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效

齐雪婷，马志刚，卢守燕，赵慧，钱 睿，黄军悦

(甘肃省人民医院 肾内科，甘肃 兰州 730000)

近年来，血液透析(HD)技术不断成熟与完善，HD患者的生命得以延长，但维持性血液透析(MHD)患者心脑血管疾病的发生率及病死率仍较高，这严重影响患者的生活质量及生存期。而继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)又是导致HD患者发生心脑血管疾病的主要原因，也是导致患者病死率增高的重要原因。全段甲状旁腺激素(iPTH)高的患者总病死率及心血管病死率明显升高[1]。研究发现，MHD患者伴SHPT的发生率不断增加[2]。因此，尽早治疗MHD并发的SHPT可改善MHD患者的生存质量和预后[3]。随着新药开发和临床研究实践的不断深入，西那卡塞于2015年在我国上市，该药为钙敏感受体激动剂(CaSR)，不但显著降低患者iPTH和血清钙、磷，而且可改善患者预后，减少手术切除甲状旁腺的比例[4]。骨化三醇是传统用于SHPT的经典药物，但对于高钙、钙磷乘积大于55 mg2/dl2的患者作用受限[5]，而随着钙敏感受体激动剂西那卡塞的问世，使许多重度甲状旁腺亢进的患者通过非手术治疗就可取得较好的疗效[4]。本研究旨在采用西那卡塞联合小剂量骨化三醇对MHD伴SHPT的患者进行治疗，观察其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1病例选择 2015年11月至2017年1月在我院血液净化中心行MHD伴SHPT的76例患者。纳入标准：①均同意参加本研究；②行HD治疗3个月以上且规律HD；③年龄在18～65岁；④HD时血流量220～300 ml/min；⑤无残存肾功能；⑥均符合SHPT诊断标准[6]。排除标准：①近3个月合并感染性疾病者；②对西那卡塞及其成分有过敏现象者；③原发性甲状旁腺功能亢进症者；④重度肝功能不全者；⑤预期寿命不超过6个月者；⑥血清钙浓度<2.10 mmol/L。将76例患者随机分为两组，每组各38例。两组在性别、年龄、透析龄等方面差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。两组基线期Hb、Alb、尿素清除指数(Kt/V)、尿素清除率(URR)、血清钙、磷、钙磷乘积及全段甲状旁腺激素(iPTH )水平方面均无统计学意义(P>0.05)。见表1 。所入组的患者在治疗过程中均常规服用降压药、促红细胞生成素、铁剂等药物，分别比较治疗6月后对SHPT的治疗效果。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 观察组为西那卡塞组，给予盐酸西那卡塞(盖平，协和发酵麒麟株式会社，进口药品注册证号 H20140508)口服，初始剂量为25 mg/d，餐后整片吞服，之后每3周调整1次剂量，最大剂量不超过75 mg/d。对照组为西那卡塞联合骨化三醇，在对照组的基础上加服骨化三醇胶丸(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20150011)0.25 μg/d，之后每3周调整1次剂量，最大不超过0.5 μg/d。两组均采用低磷饮食，均给予碳酸氢盐透析，常规低分子肝素抗凝，透析液钙离子浓度为1.5 mmol/L。

1.3随访观察 随访观察6个月。治疗前和治疗后6个月分别化验血常规、生化全项、iPTH。监测指标均送我院检验科行常规化验。并计算钙磷乘积及Kt/V、URR值。

1.4疗效评价 根据治疗前后6个月患者的血清iPTH水平变化幅度进行效果评价[7]，评价标准：①显效：治疗后，血清iPTH水平下降幅度≥75%；②有效：治疗后，血清iPTH水平下降幅度25%～74%；③无效：治疗后，血清iPTH水平下降幅度<25%或出现升高。以“显效”和“有效”的例数占本组总例数的比例计算临床有效率。

2 结 果

2.1血Hb、Alb、BUN，SCr、Kt/V及URR的比较 治疗后，两组患者Hb、Alb、BUN、SCr、Kt/V及URR水平较治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH及ALP的比较 治疗后，两组血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH及ALP较治疗前比较明显下降(P<0.05)；治疗后，观察组血钙高于对照组(P<0.05)；治疗后，观察组ALP水平下降较对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组患者Hb、Alb、BUN、SCr、Kt/V及URR水平变化

表3 两组血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH及ALP变化

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3临床有效率比较 观察组有效率显著高于治疗组(P<0.05)。见表4。

表4 两组疗效比较[例(%)]

2.4不良反应 两组均有患者出现药物不良反应。对照组应用西那卡塞的过程中，发现血清钙明显降低，2例SHPT患者因严重低钙调整西那卡塞剂量。另外有3例出现胃肠道不适，恶心呕吐症状明显，经调整药物服用时间，餐后立即服药，2例胃肠道不适缓解，1例不能耐受退出。观察组有2例出现肠道不适，恶心呕吐症状明显，经调整药物服用时间，餐后立即服药，或减少服药剂量，均缓解。

2.5退出病例 对照组1例因不能耐受胃肠道不适，自行退出。观察组无退出病例。

3 讨 论

近年来，慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)成为肾脏病界关注的热点问题，其临床表现为矿物质代谢异常、骨异常、临床化验指标的异常，该综合征主要是与骨折、心血管事件及病死率相关的心血管钙化的临床综合征。其心血管钙化被列为CKD-MBD管理的重要内容，因为心血管钙化与患者死亡风险密切相关[8]。慢性肾衰竭致高血磷、低血钙及活性维生素D产生的减少，继而促使甲状旁腺分泌更多的PTH而致SHPT，SHPT则可导致严重的心血管钙化而使这部分患者病死率明显增加[9]，故早期纠正SHPT可延长MHD患者的生存时间。目前，SHPT治疗的方法有3种：药物、手术及介入。药物治疗主要以活性维生素D及其类似物为主。骨化三醇是活性VitD制剂的代表药物，广泛应用于临床，是治疗SHPT的重要药物。该药物不仅有利于SHPT相关骨病的治疗，同时也有利于SHPT所致其他脏器损害的治疗。其作用的机制主要是通过模拟内源性维生素作用于全身维生素受体(vitamin D receptor，VDR)，激活甲状旁腺的VDR，从而导致PTH合成减少。由于机体内VDR的作用靶点较多可增加肠道对钙磷的吸收，易引起高钙血症和高磷血症。故对于轻度SHPT或中-重度SHPT患者维持治疗阶段可给予活性维生素小剂量应用[10]，但对于高钙、高磷、高iPTH的这部分患者，活性维生素D的使用明显受到了限制。随着新药的不断研发，西那卡塞作为第一个被FDA批准的钙敏感受体(CaSR)激动剂应用于治疗MHD伴SHPT的患者中，该药物可直接作用于甲状旁腺细胞膜上的CaSR，激活CaSR的活性，增加其敏感性，模拟高血钙的环境，进而抑制PTH的合成和分泌[11]。有研究证实西那卡塞通过抑制异常增殖的甲状旁腺细胞而使肥大的甲状旁腺体积缩小，使患者不用行切除甲状旁腺的手术而达到预期的疗效[12]。研究发现[13-16]，西那卡塞治疗MHD伴SHPT，可有效降低患者血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH、甲状旁腺体积及全因病死率。另有研究证实[17]，长期使用西那卡塞与降低腹主动脉钙化的进展有关联，适当的钙磷水平可降低MHD患者心血管事件的发生率和病死率。此外，Evolve实验表明，西那卡塞可降低MHD患者中老年人死亡和重大心血管事件的风险[18]。

本研究采用单纯使用西那卡塞和西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗MHD伴SHPT，治疗后，两组血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH及ALP较治疗前比较明显下降(P<0.05)；同时发现对照组应用西那卡塞的过程中，发现血清钙明显降低，2例患者因严重低钙而调整西那卡塞剂量。治疗后对照组血钙低于对照组(P<0.05)，提示西那卡塞可有效降低血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH及ALP，但较易引起低钙血症。ALP水平在临床上可作为一种生物标志物，代表骨形成的强度和个体患者可能的钙需求[19]。本研究结果显示治疗后观察组ALP水平下降较对照组差异并无统计学意义(P>0.05)，提示西那卡塞在降低iPTH的同时也降低了ALP，ALP水平下降，可能提示MHD患者从中可获益。本研究还发现，观察组有效率显著高于治疗组(P<0.05)，这与王垚等的报道一致[20]。本研究的结果与国内外西那卡塞可降低MHD患者血钙、血磷、iPTH及钙磷乘积的结果是一致的[21-22]。

本研究发现，两组治疗前后的肾功能(BUN、SCr)及HD的充分性(Kt/V、URR)比较差异均无统计学意义(P>0.05)，这表明西那卡塞联用小剂量骨化三醇治疗MHD伴SHPT并未影响患者的残存肾功能和透析的充分性，也未增加其不良反应，这主要可能是因为西那卡塞减少了iPTH的合成和分泌，而骨化三醇的小剂量使用减少了肠道对钙磷吸收而降低了高钙血症的发生率，两者作用相互弥补，有效避免了继发性高钙血症，降低了发生转移性钙化的风险。另外，从不良反应方面分析，对照组应用西那卡塞的过程中，血清钙明显降低，部分SHPT患者因严重低钙调整西那卡塞剂量。还有3例出现胃肠道不适，恶心呕吐症状明显，经调整药物服用时间，餐后立即服药，2例胃肠道不适缓解，1例不能耐受退出。观察组有2例出现肠道不适，恶心呕吐症状明显，经调整药物服用时间，餐后立即服药或减少服药剂量，均缓解。由此可见，观察组安全性相对较好。

综上所述，西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗MHD伴SHPT，可有效降低血磷、iPTH及ALP水平,却不影响血钙，且对HD本身没有不良反应，安全性较高、无创，使很多患者免除了切除甲状旁腺切除手术的风险，值得临床推广。本研究样本量小，西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗MHD伴SHPT的远期确切疗效还需更多的、大样本研究来证实。