第1代EGFR-TKI治疗后非小细胞肺癌T790M突变的临床和影像学特征

张敏鸽，郭勇，刘子姗，符浩男，杨海

（台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院，浙江 台州318050）

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可以明显改善EGFR突变晚期（IIIB-IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）的临床症状和生存率，但存在耐药情况[1]。20外显子T790M突变是导致继发耐药的主要原因，占EGFR-TKI获得性耐药的40%～55%。经过第1代EGFR-TKI治疗后以T790M突变为表现的NSCLC可使用以奥希替尼为代表的第3代EGFR-TKI治疗，临床疗效良好[2]，故接受第3代EGFR-TKI治疗前需明确是否出现T790M突变。目前，穿刺活检行病理检查仍是金标准，但穿刺活检为有创性，且重复性差，部分患者无法耐受，如能结合临床与影像学表现预测是否存在T790M突变，可为初次活检阴性的患者提供再次活检依据，或为无法耐受穿刺活检者提供第3代靶向药物治疗的依据。现探讨临床和影像表现与继发性T790M突变之间的关系，以提供穿刺活检之外判断T790M是否突变的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月1日-2019年12月31日在本院就诊并经组织病理确诊伴有EGFR基因突变的晚期（IIIB-IV期）NSCLC患者。纳入标准：（1）临床资料完整，包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤家族史、活检方式、突变类型、病理组织类型等。（2）初检未发现T790M突变并给予第1代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）治疗后再行基因检测显示T790M突变。排除标准：（1）治疗前或治疗中出现其他恶性肿瘤者；（2）影像资料不完整者。最终纳入22例，其中男7例，女15例；年龄＜60岁10例，＞60岁12例，平均（60.8±10.8）岁；有吸烟史 5例。 病理诊断：腺鳞癌2例，腺癌20例。使用1代EGFR-TKI分别为吉非替尼12例，埃克替尼9例，厄洛替尼1例。再活检方法：手术或肺病灶活检10例，淋巴结活检6例胸水检测4例，骨穿刺2例。原始基因突变类型：21外显子缺失 L858R 9例，19外显子缺失Del19 13例。

1.2 方法 采用宝石能谱CT（HighDefinitionDiscovery CT750HD，GE Healthcare）CT 机扫描， 扫描条件120kV，自动管电流，层厚 5mm，间隔 5mm，仰卧位，扫描范围从胸廓入口至肋膈角水平；所有图像均由2名主治医师观察记录，经讨论后达成一致意见。观察并记录T790M突变与临床特征、影像学表现、第1代EGFR-TKI治疗史的关系，其中病灶影像表现主要包括以下情况：肺内原肿瘤、肺内转移结节、肺癌性淋巴管转移、肋骨及胸骨转移、胸腔积液、淋巴结转移及其他转移（胸部以外病灶）。

2 结果

按口服 EGFR-TKI持续时间分类[3]，发生T790M 突变时间：＜12个月 6 例（27.3%），12～24 个月4例（18.2%），＞24个月 12例（54.5%）。 本组 5例（22.7%）见肺内原肿瘤增大（图 1），11 例（22.0%）见肺内转移结节增多（图2），1例（4.6%）见肺癌性淋巴管转移，7例（31.8%）见骨转移灶增多，5例（22.7%）见胸腔积液增多，7例（31.8%）见淋巴结肿大增多，4例（17.4%）见其他部位转移（图3）。

图1 患者，男80岁。1A：治疗前左上肺病灶；1B：服用埃克替尼17个月后左上肺原病灶增大，穿刺活检证实T790M突变。

图2 患者，男，67岁。2A：治疗前左下肺见肺内转移结节；2B：服用埃克替尼27个月后发现左下肺内转移结节增大，穿刺活检后证实T790M突变。

图3 患者，女，71岁。3A：治疗前头颅MRI T1WI未见明显肿块；3B：治疗前头颅MRI T2WI未见明显肿块；3C：服用吉非替尼27个月后出现颅内转移，左侧颞叶见一类圆形肿块影，T1WI低信号；3D：颅内转移灶T2WI高信号；3E：转移灶增强后明显强化，周围见大范围水肿，左侧侧脑室受压变窄，中线结构轻度右偏移，经锁骨上肿大淋巴结穿刺活检，证实T790M突变。

3 讨论

NSCLC靶向治疗后获得性耐药的类型中再次EGFR突变约占60%（T790M突变占40%～55%）[3]。第3代靶向药物奥希替尼在T790M突变NSCLC患者中显示有61%应答率，疾病进展风险下降约70%[4]。因此，EGFR-TKI治疗后患者是否存在继发T790M突变对后续治疗至关重要。

与T790M阴性患者相比，T790M突变患者的中位无疾病进展和总生存期更长（14.2个月和11.1个月）和（45.9个月和29.8个月）[5]。肿瘤由具有特定特征的多克隆癌细胞组成，肿瘤异质性可能在靶向治疗的患者产生耐药性中起重要作用[6]。Wu等[7]证实，EGFR-TKI治疗时间越长，T790M的获得率越高，适合随后的第3代靶向药物治疗。本组第1代EGFR-TKI治疗大于24个月后54.5%患者出现T790M突变，无疾病进展中位时间为25.5个月。因此，临床上EGFR-TKI治疗时间大于24个月的患者T790M突变的可能性较大。

有研究提出晚期肺癌患者T790M耐药基因的出现与口服第1代靶向药物后肺部CT影像学特征有关，胸膜凹陷等典型征象越明显，越易发生T790M突变[6，8]。本组纳入标准为晚期NSCLC患者，对出现的各类影像学表现进行统计，发现50%继发性T790M突变以肺内结节增多，高于其他影像学表现；虽然本组继发性T790M突变病例中包括脑转移在内的其他表现患者仅占18.2%，但有学者认为，T790M突变易引起脑转移[7]。综合本组及文献报道，影像学表现为胸膜凹陷、肺内结节增多以及出现脑转移者继发性T790M突变的可能性较高，临床上应给予重视。

当晚期NSCLC患者出现疾病进展时，由于癌基因状态改变或药物耐药基因的出现，产生了较高异质性的亚组，此时肿瘤细胞的优势组在不断变化，组织活检变得相对难以达到临床需求[9]。此时，临床表现和影像学结果可以从另外角度初步判断是否存在T790M突变，在一定程度上为第3代靶向药物的治疗提供可参考的依据。