半导体激光对口腔软组织疾病的临床试验研究*

李伯翰 邹士琦 王 霄

目前，应用于口腔临床医学领域中的激光主要有半导体激光、Nd:YAG激光、CO2激光、Er:YAG激光、Cr:YSGG激光等[1-3]。不同种类的激光差异主要在于激光的波长；激光能对组织切割作用主要是利用不同波长的激光对不同物质的吸收程度而影响，另一个影响切割的重要特性是激光的发射方式，一般分为连续模式和脉冲模式[1]。半导体激光在口腔软组织切割中具有以下优势特点：①精准切割，组织创伤小；②杀菌及消肿作用；③止血作用，手术视野清晰干燥；④促进伤口愈合，血管再生有生物刺激功能[4]。

本研究选用以牙龈增生(牙龈瘤)及黏液腺囊肿为代表的口腔软组织肿物切除。牙龈瘤是发生于牙龈乳头部位的炎性反应性增生物，它来源于牙周膜及颌骨的牙槽突的结缔组织，非真性肿瘤[5-6]。传统的手术法为了预防复发等因素，需要将瘤体、牙周膜和牙槽骨一并切除等，这种治疗方案给患者造成咀嚼功能下降，一定程度上会影响美观[5]。口腔黏液腺囊肿是涎腺瘤样病变中最常见的类型之一,其通常是由于轻度外伤损坏黏液腺导管,组织内黏液蛋白进入所致[6]。少数则是因黏液导管受阻，黏液积聚所形成[7]。传统手术刀切除治疗方法，在手术切除或缝合过程中对囊肿与其邻近腺体造成损伤，囊肿壁未彻底切除而增加复发率[8-9]。半导体激光手术治疗过程中，术区视野清晰，能有效去除周围小腺体，其复发率低于传统手术刀切除治疗方法[6-9]。

本研究的半导体激光属于软组织激光的一种，对水、黑色素以及血红蛋白具有较好的吸收作用。广泛应用于口腔肿物以及黏膜病变切除治疗，目前文献报道只有临床病例个案报告，全面、系统的临床试验研究相对较少本临床试验的研究目的为评价Denlase-980/7半导体激光在口腔软组织切割治疗中的有效性及安全性。

1.材料和方法

1.1 研究对象 受试者按照随机编码进入试验组和对照组，两组使用的试验仪器分别为：试验组采用半导体激光治疗仪(Denlase-980/7，大恒新纪元科技股份有限公司，中国)，对照组采用的是Sirona Dental Systems GnbH公司生产的牙科半导体激光机(SIROLaser)。本研究方案遵循赫尔辛基人体医学研究的伦理准则。试验开始前本方案已获得北京大学第三医院伦理委员会批准(编号12-01-QX-KQ)。

1.1.1 入选标准 (1)年龄18-60，性别不限；(2)口腔科需要进行软组织增生性疾病治疗者；(3)受试者自愿参加本试验，并签署知情同意书

1.1.2 排除标准 (1)妊娠、哺乳期妇女；(2)装有心脏起搏器者；(3)光照性皮肤病和光敏感受试者；(4)严重瘢痕体质受试者；(5)受试者参加其他医疗器械试验或药物临床试验未达到终点评价者；(6)近一周连续使用抗凝药者或手术禁忌症者；(7)研究者认为其他不适宜参加本临床试验的受试者。

1.1.3 剔除标准 (1)受试者要求退出临床试验者；(2)研究者认为不适宜继续参加本临床试验研究者。

1.1.4 试验流程 向受试者介绍本临床试验的背景、目的、受益和风险，获得本人和代理人签署的知情同意书；根据入选、排除标准，受试者进行血常规和凝血功功能检查，术前的牙周基础治疗(洁治)，排除药物性牙龈增生等，育龄妇女治疗前进行尿妊娠检查，确定受试者人口统计学资料；医生按照操作方法对受试者进行治疗，术后7天±2天进行回访，并对试验方案设置的术后评价指标(切割效果评价、止血效果评价、一周后愈合有效率、安全性)进行评价；对实验方案中的不良事件等评价指标进行评估。

1.2 评价标准

1.2.1 有效性评价指标

(1)切割效果评价：比较两组手术的完成时间。

(2)止血效果评价：I级(切开并即时止血,无需再次止血)、II级(有出血点需电凝)、III级(有出血点需结扎)。

(3)1周后愈合情况评价：治愈：创面完全愈合，与周围组织无异，未形成瘢痕；有效：创面基本正常，仍可见部分生长组织，有较小的瘢痕；无效：创面愈合不良，出现组织坏死，不良肉芽。

根据评价结果计算有效率，有效率=(治愈数+有效数)/总例数×100%

试验组与对照组有效率差值的单侧区间95%可信区间下界＞-10%，则试验组非劣势于对照组。

1.2.2 安全性评价指标 安全性评价主要依据治疗部位临床表现和不良事件发生状况进行评价。治疗中可能发生的不良事件包括：1.疼痛或烧灼、红肿；2.局部出现渗出液；3.色素沉着；4.非治疗区的热组织损伤；5.其他。

不良事件的处理包括：1.即刻冷敷，缓解肿痛症状，一般为20-30min，红肿2-3天可自行消失；2.不需做处理，可自行缓解；3.术后可口服维生素C及E等有助于色素沉着的消退的药物；4.由于操作不当引起的周围非治疗区的组织热损伤，应立即就医治疗。由具有丰富临床试验的医师进行操作，且对参与临床试验的医生进行操作培训，将不良时间发生率降低到最低；5.如果发生其他不可遇见不良事件，研究者可积极给予对症治疗。

1.3 统计分析 采用SAS软件，利用SAS宏语言，人口学特征及两组间手术完成时间等评价参数通过直方图分析，数据称正态分布，采用T检验。主要疗效指(止血效果及一周愈后有效率)，采用χ2检验方法比较两组间的止血效果和愈合有效率有无统计学差异。P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。

2.结果

2.1 病例特征

2.1.1 病例分布 本试验共入组132例，其中实验组入组66例，完成66例；对照组66例，完成66例。两组全分析集Full Analysis Set(FAS)；符合方案分析集Per Protocol Set(PPS)和安全数据集Safety Set(ss)均为100%，无统计学差异。两组脱落率的差别无统计学意义。

2.1.2 人口学基线比较 人口统计学统计结果显示，两组的年龄，身高，体重和性别、民族统计均P＞0.05，无统计学差异，组间具有可比性。

2.2 手术种类比较 在实际临床应用中，根据半导体激光治疗仪在使用中和牙体接触时可能引发的组织效应不同，根据切割特点，以膜龈结合界限来区分牙龈和黏膜，分为牙龈组织切割组合粘膜切割组。

2.3 参数设置比较 本研究试验汇中，试验组和对照组平均功率无显著性差异，P＞0.05；功率和脉冲间隔两组间具有差异，试验组功率高于对照组，但试验组脉冲间隔长于对照组，故最终作用于在人体的平均功率相同。试验组中最高功率为7W，最低为1W。

表1 病例分布特点

表2 人口学信息表(基线)

表3 切割类型和适应证

表4 激光参数设置比较

2.4 有效性评估

2.4.1 切割时间的组间比较 FAS集和PP集，两组的切割时间试验组11.59±8.82mins,对照组11.64±9.27mins，两组切割时间的P＞0.05，无统计学差异。

表5 切割时间比较

2.4.2 术中凝血效果组间比较 FAS集和PP集，两组的凝血效果中试验组I级42例，II级24组；对照组I级43例，II级23例，两组的凝血效果P＞0.05，无统计学差异。

表6 术中凝血效果的组间比较

2.4.3 术后一周治疗总体有效率组间比较(校正中心效应) 根据治愈，有效，无效3级评价结果，按照方案判定，两组总的有效率(治愈+有效)均为100%，术后两组治愈率的比较，在校正中心效应后未显示出统计学差异。

表7 术后1周治疗总体有效率(校正中心效应)

2.4.4 术后一周两组治愈率及治愈率差值的单侧95%可信区间 根据有两组治愈率差值的单侧95%可信区间结果可以看出，按事先定义的-10%为非劣势效界值，则从试验组与对照组治愈率差值的95%可信区间下限，-3.63＞-10%,可得出试验组非劣于对照组。

2.5 不良反应及不良事件试验结果 本临床试验研究中，试验组和对照组均未发生不良事件及不可预见不良事件，两组安全性一致。

表8 术后1周两组治愈率及职业率差值的单侧95%可信区间

表9 两组不良事件发生情况

3.讨论

半导体激光在口腔软组织治疗中的优势，主要体现在微创、疗效更好、术后组织愈合修复快、治疗舒适、少量麻醉或者表面麻醉，有的不需麻醉；激光具有良好的促凝血作用，因而手术出血少，术中视野清晰，小的创口无需缝合[2-3]；术后感染概率低、绝大数情况下无需服用抗生素，患者满意率高；激光辅助手术能缩短手术时间，简化手术步骤，孕妇、儿童、心血管疾病、肝肾功能不全等特殊患者也可以接受的激光治疗。半导体激光作为一种进展较快、成熟较早、应用较广的一类激光，自20世纪90年代就已经开始应用于口腔临床，本研究选用以牙龈增生(牙龈瘤)及黏液腺囊肿为代表的口腔软组织肿物切除的临床试验研究[4-9]。

应用于口腔黏膜外科手术的激光种类繁多，由于不同激光所属的波长范围不同，则作用原理不同，产生的作用效果也不尽相同，如波长为10600nm的CO2激光属于气体激光，可产生直径0.4-2.0nm的光束，光斑小、功率密度高、能量转换率高，可对组织产生切割和气化作用。Nd:YAG激光的波长1064nm，是由掺钕钇铝石榴石晶体组成的固体激光，应用于口腔黏膜时，可进行凝固和切除治疗。波长为2940nm的Er:YAG激光与波长2780nm的Er，Cr:YSGG激光，两者的波长均处于水的吸收峰2950nm左右，因此对水的吸收率高，对周围组织造成的热损伤小，两者均可应用于软硬组织的治疗。本研究的半导体激光是一种软组织激光，波长在800-980nm之间，对水、黑色素以及血红蛋白都有一定的吸收作用。其切割效率高，凝固作用好，因此广泛应用于口腔颌面外科的手术中。临床中应用激光治疗口腔黏膜病变的病例很多，以往的临床实践表明：激光作用于口腔黏膜病变优势更明显，以往通常仅通过临床表现及宏观观察进行评估，但全面、系统的临床试验研究相对较少[5-10]。

本试验通过研究半导体激光对牙龈组织增生病变及口腔粘膜黏液腺囊肿切除术后，激光切割效果、止血效果、一周后愈合有效率、安全性等情况。本临床试验采用随机、开放、平行对照的非劣效性临床试验设计，共入组132例志愿受试者，其中试验组66例，完成66例；对照组66例，完成组66例。软组织增生性疾病82例，试验组44例，对照组38例。FAS集和PP集显示，治疗后一周的愈合率总体有效率两组均为100.00%，两组的切割时间试验组10.55±0.97min，对照组12.21±10.73min，P＞0.05，无统计学差异。安全性方面，两组均未发生严重不良事件，安全性良好。结果显示，Dental-980/7半导体激光治疗仪治疗口腔软组织增生疾病的有效性和安全性和对照组产品一致。安全性分析中，临床试验过程中均为发生不良事件。

本临床研究中，利用Denlase-980/7半导体激光治疗仪，通过激光对组织的气化、切割、凝固、止血功能达到临床治疗目的。在本研究的病例选择中，牙冠延长、牙龈瘤、系带切除，黏液腺囊肿等，都可属于口腔软组织肿物切除。考虑半导体激光接触组织后，产生的生物学效应不同，切割特点不同。分为两种：切割牙龈组织(牙龈瘤、牙龈增生等)和切割粘膜组织(血管瘤、粘液腺囊肿等)。

有研究报道，能量密度相同的条件下，改变脉冲激光的单次脉冲能量、脉冲频率和脉宽，可引起不同的生物软组织反应[10,11]。本临床试验研究中，试验组和对照组平均功率无显著性差异，P＞0.05；功率和脉冲间隔两组间具有差异，试验组功率高于对照组，但试验组脉冲间隔长于对照组，故最终作用于在人体的平均功率相同。试验组中最高功率为7W，最低为1W。

在本临床试验研究前，必需评估和考虑患者存在的风险因素；医师必须完全了解病人的医学病史。实际操作中必须注意在一般医疗状况下可能引起的不良反应。包括麻醉剂引起的局部和整体的过敏、心脏病、肺病、出血性疾病和免疫系统性疾病。还有一些对激光治疗还不明确的禁忌症：怀孕、起搏器等。光照性皮肤病患者和光敏感患者是不能被使用的。恶性肿瘤和癌前病变等要珍重考虑具体的治疗情况[12]。

本临床研究中，也存在一定的缺陷，例如：术后只有1周时间点评估愈合效果，还不够系统。以手术时间长短和术中止血效果来评价少有片面。牙龈增生仅有临床诊断，未有病理诊断。

本临床试验采用随机对照的原则，试验组使用Denlase-980/7半导体激光治疗仪；对照组使用Sirona Dental Systems GmbH激光治疗机。对132例患者行口腔软组织外科手术，取得了满意的临床疗效。Denlase-980/7半导体激光治疗仪具有较好的输出能量、照射方式、切割效能、产热小、疼痛少、止血凝固等作用，为患者及术者带来极大的便利，具有广泛的应用前景。