男性首发精神分裂症患者精神病未治疗时间与糖脂代谢异常及认知功能损害的关系

孙继军，朱春燕，王卓，方玲

即使未用药治疗的精神分裂症患者,其代谢综合征(MS)或糖脂代谢异常的发生率仍高于普通人群[1];并可能影响认知功能和远期预后[2]。精神病未治疗时间(DUP)指精神病患者正式开始治疗以前其精神症状已经持续存在的时间。本课题的前期研究表明，DUP不同的精神分裂症患者的认知功能有差异；这种差异是否与MS/糖脂代谢异常有关还不明确。经本院伦理委员会批准，本研究探讨首次发病的男性精神分裂症患者DUP与其糖脂代谢及认知功能损害的关系。

1 对象和方法

1.1 对象 患者为2016年5月至2018年7月在本院就诊的门诊或住院的首次发病的19～55岁男性精神分裂症患者86例，均符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)诊断标准，阳性和阴性症状量表(PANSS)≥70分；既往无抗精神病药治疗史，或总服药治疗时间<2周；排除目前有感染、心血管、免疫、内分泌、肿瘤、脑器质性疾病等躯体疾病及有酒精、毒品等精神活性物质滥用史；或符合情感性精神障碍、精神发育迟滞诊断。86例患者的病程1～35个月，中位数11个月；以病程的中位值将患者分为两组。短DUP组：39例，平均年龄(34.3±10.3)岁；受教育程度(12.1±3.6)年；PANSS(80.76±11.08)分；职业：脑力劳动19例，体力劳动20例；主食：大米33例，面粉6例；有锻炼习惯10例。长DUP组：47例，平均年龄(35.1±10.6)岁；受教育年限(11.1±3.3)年；PANSS(79.79±10.57)分；职业：脑力劳动25例，体力劳动22例；主食：大米35例，面粉12例；有锻炼习惯8例。对照组：为同期招募的健康志愿者40名，年龄(33.8±9.9)岁；受教育程度(11.1±3.9)年；职业：脑力劳动22人，体力劳动18人；主食：大米32人，面粉8人；有锻炼习惯15人。各组间一般资料比较差异无统计学意义；入组者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 DUP及病情评估方法 采用精神分裂症首发症状评定量表(SOS)确定首次症状的起病时间。SOS通过回顾性评定16项常见精神症状出现时的程度和频度而确定精神分裂症首发症状出现的时间点。

1.2.2 代谢相关指标检测定 测量身高、体质量、腰围、血压，计算体质量指数(BMI)；入组后次日晨抽取空腹静脉血，采用日立7060、7020型生化分析仪上测空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白 (HDL)。MS诊断标准采用2005 年国际糖尿病联合会(IDF)亚洲标准(ATP III)：腰围≥90 cm(男)；三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L；HDL<1.0 mmol/L(男)；血压：收缩压(SBP)/舒张压(DBP)≥130/85 mmHg或有高血压病史；空腹血糖≥5.6 mmol/L 或有糖尿病史；以上5项符合其中≥3项即诊断 MS。

1.2.3 事件相关电位(ERPs)检测 采用丹麦Dantec Keypoint肌电图/电位系统进行听觉P300测定。在安静屏蔽室内，受试者采用坐位，保持清醒状态和精力集中，全身肌肉放松，在测定之前让受试者完全了解必须完成的指令及注意事项。参照国际脑电学会10/20系统，记录电极分别置于中央点(Cz)和顶叶点(Pz)，参考电极置于耳后乳突，左手腕部接地，电极间阻抗<5 kΩ，分析时间为1 000 ms。实验采用短音刺激，由非靶刺激和靶刺激组成的纯音序列：非靶刺激(频率为1 000 Hz)，概率为80%，强度为105 dB，规律出现；靶刺激(频率为2 000 Hz)，概率为20%，强度为105 dB，随机出现于非靶刺激中。受试者需要对靶刺激作按键反应，仪器自动记录反应时间和击中率，然后用软件处理获得ERPs图形，记录仪自动辨别和排除脑电伪迹；记录P300波幅和潜伏期。

1.2.4 威斯康星卡片分类测验(WCST) 计算机上完成。共128张卡片按照颜色(红、黄、绿、蓝)、形状(三角形、十字形、圆形、五角星形)和图形数量(1、2、3、4)的不同绘制。首先在屏幕上出现1个红三角，2个绿五角星，3个黄十字和4个蓝圆形的4张卡片。然后要求被试者根据这4张卡片对128张卡片进行分类，分类顺序是按颜色、形状、数量、颜色、形状和数量依次进行。连续10张卡片分类正确后，转换分类原则。测验终止的标准为受试者完成了全部6个分类或用完了全部卡片。通过对卡片的分类刺激额叶功能，直接测试被试者的抽象思维能力和执行功能。记录总测验次数、正确数、持续错误数、随机错误数及分类数。

1.2.5 统计学方法 数据由SPSS 16.0软件处理。计数资料组间比较采用χ2检验、计量资料组间比较采用t检验及方差分析(LSD-t检验)。采用Pearson相关分析；以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组代谢相关指标比较 两患者组BMI明显高于对照组；长DUP组的腰围、SBP、TG明显高于对照组及短DUP组。见表1。

短DUP组伴发MS 5例(14.7%)、长DUP组13例(27.7%)，对照组为3例(7.5%)，3组间MS发生率差异有统计学意义(χ2=6.925，P=0.031)；长DUP组MS发生率明显高于对照组(χ2=5.851，P=0.016)；两患者组间及短DUP组与对照组间MS发生率差异无统计学意义。

2.2 各组P300指标比较 两患者组P300潜伏期与波幅与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.001)；长DUP组P300波幅明显低于短DUP组(P<0.05)。见表2。

2.4 各组WCST评分比较 两患者组WCST各项结果与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.001)；除在分类完成数外，长DUP组的各项成绩明显差于短DUP组。见表2。

2.3 代谢指标、DUP、神经心理测验的相关性分析 所有患者中，腰围、TG与DUP呈正相关(r=0.356、0.313，P=0.039、0.010)；BMI与正确数、分类完成数、P300波幅呈负相关(r=-0.207、-0.233、-0.196，P=0.020、0.009、0.028)、与持续错误数、随机错误数呈正相关(r=0.256、0.233，P=0.004、0.009)；腰围与正确数、分类完成数呈负相关(r=-0.227、-0.246，P=0.011、0.005)、与P300潜伏期呈正相关(r=0.230，P=0.010)；TG与分类完成数呈负相关(r=-0.193，P=0.030)、与P300潜伏期呈正相关(r=0.184，P=0.040)；DBP与正确数呈负相关(r=-0.223，P=0.012)。见表3。

组别例数BMI(kg/m2)腰围(cm)SBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)FPG(mmol/L)长DUP组4725.05±2.98*94.13±8.12*△124.13±13.69*△77.92±7.492.17±0.75*△1.22±0.455.43±0.83短DUP组3924.33±3.31*86.09±9.62 117.74±12.1177.43±6.641.53±0.641.21±0.495.14±0.76对照组4022.41±2.5682.70±9.65117.48±12.8975.00±7.231.44±0.691.20±0.465.10±0.72F值8.29816.1533.4511.95412.9730.0092.136P值0.0000.0000.0350.1460.0000.9910.112

注：与对照组相比，*P<0.05;与短DUP组相比，△P<0.05

组别例数总测验数正确数持续错误数随机错误数分类完成数潜伏期(ms)波幅(μV)短DUP组3974.80±15.14*△28.02±2.86*△30.61±3.22*△34.76±4.01*△4.49±0.19*304.33±27.41*8.31±2.19*△长DUP组4783.78±18.97*26.44±4.57*32.29±4.18*36.60±4.57*4.54±0.18*297.00±25.04*7.06±2.67*对照组4055.78±13.0832.48±2.3619.90±3.4120.93±3.505.25±0.17270.20±21.2611.10±1.52F值33.406 51.725139.432182.503107.23321.2537.15P值0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000

注：与对照组相比，*P<0.05;与短DUP组相比，△P<0.05

表3 代谢相关指标与DUP、WCST结果及P300指标的相关分析(r值)

3 讨论

精神分裂症患者中MS发生率显著高于普通人群[2-4]。MS可继发或加重认知功能异常，影响远期预后。认知功能障碍是精神分裂症的核心症状之一，本课题前期研究显示随着DUP的延长，认知功能障碍呈加重趋势。研究[5]显示首发未用药的患者也可能存在MS或糖脂代谢异常，并表现出部分认知功能损害。因此推测精神分裂症患者的DUP、MS(或糖脂代谢异常)对认知功能的影响可能存在协同作用。

WCST用以测定人的抽象能力、概念形成、选择性记忆和认知过程的转移能力，主要反映额叶的执行功能；P300是事件相关性电位的内源性(心理过程)成分，反映受试者对刺激的接受、处理及反应等认知过程，是注意、感知、记忆、判断和思维的总和，P300潜伏期反映对刺激物评价或归类所需的时间，而波幅反映心理负荷的量。本研究发现，与短DUP患者相比，长DUP患者的P300波幅降低，WCST正确数降低，总测验数、持续错误数、随机错误数增加；表明长DUP的精神分裂症患者认知功能损害更为明显；与既往研究[6]结果相近。

本研究也发现，两组患者BMI均高于对照组，相对于短DUP组，长DUP组的患者SBP、TG、腰围水平均较高，MS发生率也较高，这在一定程度上表明，慢性病程很可能与MS的发生有密切关系。既往研究认为，精神分裂症与MS/糖脂代谢异常可能具有共同的病理生理机制。如有关遗传学的研究发现，即使精神分裂症患者一级亲属，其糖脂代谢异常率也异常增高，并发现了与精神分裂症与2型糖尿病发病共病的易感基因，这些易感基因在不同的遗传因素或外界环境影响下呈现不同的表现型(表现为精神分裂症或2型糖尿病)[7]。下丘脑-垂体-肾上腺素轴(Hypothalamic-pituitary-adrenalin axis，HPA)的功能异常改变，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)系统的异常激活，脑源性神经生长因子的分泌减少等神经内分泌因素的异常共同造成了胰岛素抵抗，进而导致了糖脂代谢的异常，甚至出现MS，而这些改变均与慢性病程有关[8-9]。胰岛素抵抗引起体内脂肪异常分布，出现内脏性肥胖[10]，腰围增加则是预测 MS 发生敏感性和特异性最高的指标[11]。本研究发现长DUP组患者腰围、BMI显著高于对照组，支持上述结论。

本研究相关分析显示，患者部分代谢指标与DUP、认知功能有相关性；随着病程进展(DUP延长)，认知功能障碍及MS/糖脂代谢异常很可能逐渐加重。有研究[12]认为胰岛素抵抗是MS的核心环节，继发的神经炎症性改变、内分泌异常导致脑微血管病变及神经变性，引起广泛性的脑区受损(丘脑、海马等脑区最为明显)，最终导致认知功能受损。研究[2]表明，伴有MS/糖脂代谢异常的精神分裂症患者在疾病早期就有可能表现出记忆、注意或执行功能等异常改变。本研究发现，长DUP组患者MS发生率明显增高，同时其WCST及P300异常程度更高，与此结论相互印证。不同代谢指标异常对认知功能的影响不同，其中高血糖、腹型肥胖、低水平HDL与认知损害关系最为密切[13-14]。但也研究[15]认为MS可能对精神分裂症患者部分认知功能(如语言功能)具有保护作用。

综上所述，本研究认为长DUP伴随认知功能下降过程中，MS/糖脂代谢异常可能起到重要的协同作用。考虑到慢性病程中男性患者可能更易出现生活方式的改变(如物质滥用)，从而加重认知功能的异常。本研究局限性在于未纳入女性患者，将在未来研究中进一步补充和完善。