重复经颅磁刺激对精神分裂症患者事件相关电位的影响

王绍昌，劳成明，彭滔，梅仕锋，徐璐，陈兴时

事件相关电位(ERPs)和重复经颅磁刺激(rTMS)是近年引进的神经生理学新技术[1-2]。N400和失匹配负波(mismatch negativity，MMN)是ERPs研究中最受重视的成分，近年已成为认知科学通常采用的研究手段[2-3]。Koyama 首先报告精神分裂症N400变化以来，已有较多研究重复发现精神分裂症患者N400波幅下降、潜伏期延迟[1]，且相关研究经久不衰，均得到N400变异的较肯定结果[1-2]。本研究旨在探讨rTMS治疗前后精神分裂症患者ERPs特点及实验室相关数据，以便在此基础上将本研究成果转化为临床应用。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组为2014年9月至2018年12月在上海市精神卫生中心和我院住院的精神分裂症患者85例；均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)[4]的相关诊断标准；排除严重痴呆及器质性疾病、体内金属植入者、既往有颅脑外伤或癫痫个人史及家族史、具有明显锥体外系反应、近100 d内接收过改良电休克治疗的患者。其中男44例，女41例；年龄19～51岁，平均(31±9)岁；平均受教育年限(15.9±2.8)年。病程0.5～2.2年，中位数1.5年；目前服用抗精神病药：氯丙嗪(21例，剂量50～300 mg/d)，利培酮(34例，剂量2～6 mg/d)，氯氮平(24例，剂量50～150 mg/d),阿立哌唑(23例，剂量5～10 mg/d)；其中单一药物治疗46例，联合药物治疗39例。正常对照组：为同期我院职工和进修人员(健康志愿者)76名；纳入标准：无严重躯体疾病；无精神障碍史及家族史。男40名，女36名；年龄20～53岁，平均(33±13)岁；平均受教育年限(14.3±3.0)年。两组性别、年龄、受教育年限比较差异无统计学意义；入组者或其监护人对本研究知情同意。本研究经我院医学伦理委员会审核(批准号2014033)。

1.2 方法

1.2.1 rTMS治疗 患者在原药物治疗保持不变的基础上，采用依瑞德公司YRDCCY-I TMS治疗仪，接受rTMS治疗，每天1次，每周5次，疗程为5周，共计25次。刺激部位为左侧背外侧额叶，刺激频率为10 Hz，每次治疗时给予患者30个刺激序列，每个序列50个刺激(共1 500个刺激)，刺激强度为110%静息运动阈值(MT)。

1.2.2 ERPs检测 患者分别于rTMS治疗前及25次治疗结束后进行；正常对照组于入组后进行1次ERPs检测。在屏蔽隔音室中受试者取卧位，放松，眼看前方，保持清醒与注意力集中。室内以2 lux的微弱光线作为背景。所用仪器为中国润杰WJ-1型ERPs仪。记录电极按照国际10/20系统电极安置于额区(Fz)，参考电极双耳垂，前额(FPz)接地。N400：作业由76个汉语成语组成刺激[5]，分成两组。所有汉语成语选自《成语词典》。刺激序列中成语第4个字作为靶字。上述成语随机出现在刺激序列中，任意组成语不可连续出现≥3次。(通过按键，在非匹配成语作业中作NO反应，在匹配成语中作YES反应)。MMN和P300：测试采用oddball实验范式。标准刺激为500 Hz、80 dB的纯音，出现概率为0.8；偏差刺激为2000 Hz、85 dB的纯音，出现概率为0.2。一轮试验中2种刺激出现的总数为200次。第1轮试验不要求被试默记偏差刺激，为MMN测试；第2轮试验要求被试默记偏差刺激出现的次数，为P300测试。上述3个ERPs试验前统一指导语，试验时固定操作人员。脑电活动伪迹由仪器自动排除，观察指标为N400、P300和MMN的峰潜伏期和波幅。

2 结果

2.1 两组N400检测结果比较

与对照组比较，患者组rTMS治疗前N400中同音异形异义的匹配潜伏期明显延迟；异音异形异义的匹配潜伏期和波幅以及非匹配波幅下降(P<0.05或P<0.01)。治疗后，患者组N400同音异形异义匹配波幅及异音异形异义非匹配波幅明显升高(P均<0.05)；匹配和非匹配潜伏期与治疗前相比差异无统计学意义。见表1。

2.2 两组P300和MMN指标比较

与正常对照组比较，患者组治疗前MMN潜伏期明显延迟、波幅明显降低(P<0.05或P<0.01)；P300波幅明显降低(P<0.05)。rTMS治疗后，患者组300和MMN波幅明显高于治疗前(P均<0.05或P<0.01)；P300及MMN潜伏期与治疗前相比差异无统计学意义。见表2。

3 讨论

精神分裂症是一种严重且常见的精神疾病，其社会负担居各种疾病的第4位。因此多年来世界范围内各国学者在精神分裂症的病因、发病机理、诊断及治疗上均作出了不懈的努力[1]。而ERPs和rTMS是其中的两个重要研究工具和诊疗新技术。

指标患者组治疗前(n=85)患者组治疗后(n=85)对照组(n=76)t1值P1值t2值P2值同音异形异义匹配 潜伏期(ms)391±43385±37 374±392.43<0.051.39>0.05 波幅(μV)5.9±4.57.6±3.96.3±4.01.21>0.052.71<0.05同音异形异义非匹配 潜伏期(ms)424±33426±29 428±301.03>0.051.03>0.05 波幅(μV)5.5±3.75.6±3.95.2±3.91.14>0.050.93>0.05异音异形异义匹配 潜伏期(ms)425±52419±49 403±483.21<0.011.39>0.05 波幅(μV)2.9±1.03.2±2.15.2±4.02.78<0.051.64>0.05 异音异形异义非匹配 潜伏期(ms)477±41479±43 479±430.93>0.051.11>0.05 波幅(μV)5.2±3.36.3±3.37.9±3.22.97<0.052.41<0.05

注：t1、P1为患者组治疗前与对照组比较；t2、P2为患者组治疗前后比较

指标患者组治疗前(n=85)患者组治疗后(n=85)对照组(n=76)t1值P1值t2值P2值P300-P3 靶潜伏期(ms)338±16343±17 331±171.69>0.051.64>0.05 靶波幅(μV)5.3±2.17.3±1.97.6±4.82.39<0.053.31<0.05MMN 潜伏期(ms)233±36235±39 209±304.10<0.011.07>0.05 波幅(μV)5.5±3.18.1±3.68.3±3.42.81<0.054.01<0.01

注：t1、P1为患者组治疗前与对照组比较；t2、P2患者组为与治疗前后比较

N400是ERPs研究中最受重视的成分[5]，本研究中我们应用广州润杰医疗仪器公司技术开发部研制的ERPs仪及提供的相关技术，探讨了采用汉语成语尾字的匹配和同音异形异义和异音异形异义的非匹配N400实验。本研究主要初步发现，①异音异形异义实验条件下所引出的N400波幅稳定、宽大和高耸。②与正常组比较，患者组N400中同音异形异义的匹配潜伏期延迟。另外患者组N400中异音异形异义的匹配潜伏期和波幅以及非匹配波幅下降，与上述报道[5-7]吻合。MMN是在P300基础上开发的新的ERPs，由Naatanen[3]创立。 本研究测定的MMN是由偏差刺激诱发的平均脑波减去标准刺激诱发的平均脑波所得到的，是出现在听觉偏差刺激开始后位于100～250 ms内的负相成分[5]。本组患者P300和MMN资料显示：与正常组比较，精神分裂症组的MMN潜伏期延迟和波幅降低，P300中的靶波幅P3降低。本组ERPs中N400、P300和MMN改变与国外文献[1,5-10]基本相似。

精神分裂症的治疗主要为抗精神病药，传统的经典抗精神病药对患者阳性症状的疗效已经被多项良好的临床试验所证实，但对阴性症状的疗效欠佳，且不良反应较多。近年来，虽然第二代非典型抗精神病药被广泛应用，但对阴性症状的治疗效果仍不好。迄今，还没有一种治疗或辅助治疗显示出对阴性症状的持续的临床意义上的提高[11]。Meta分析显示，第二代抗精神病药与第一代相比，在阴性症状的治疗方面有相似的，而非更有效。rTMS是在经颅磁刺激(TMS)基础上发展起来的神经生理技术。rTMS能影响刺激局部及功能相关的远隔皮质的功能，实现皮质功能区域性重建，而且产生的生物学效应可持续到刺激停止后一段时间，已成为研究神经网络功能重建的良好工具，并用于探索治疗精神分裂症阴性症状[12-14]。

与国外同类研究[11]相比，本研究有所改进，即我们将治疗时间延长。根据前期的基础研究，选择左侧前额背外侧区为刺激部位，治疗强度为110% 静息运动阈值。本研究发现，患者组经过25次rTMS治疗后波幅上N400、MMN和P300有所恢复；提示认知功能障碍是本病核心和持续的症状，ERPs中的N400、P300和MMN能有效地反映患者的认知功能[15]。当通过N400、MMN和P300加入到疗效评估后，对rTMS的学术研究和临床应用潜力有所提升。目前学界均认为ERPs在反映精神分裂症患者脑皮质高级认知功能随时间推移而出现的动态变化方面较敏感，用于客观判断患者的短中期预后较可靠[16]。本研究不足：未进一步设伪刺激组，未排除药物影响因素。所以本文中N400、P300和MMN变化特点有待进一步随访和临床转化中证实。