IL-1、IL-6在椎间盘源性腰痛患者椎间盘退变中的作用研究

杜志坡，张敬宾，李警，张朝，王建波

(河北省保定市第四中心医院，河北 唐县 072350)

椎间盘源性腰痛在发病过程中，由于纤维环破裂，髓核中的大量炎性介质暴露，能够刺激周围神经末梢，进而导致腰腿疼痛症状的发生[1-2]。有研究发现[3]，在椎间盘退变的各个阶段中，均可检测到少量的IL-6、IL-1、IL-8、TNF-α、前列腺素E2等炎症因子，这些前炎症细胞因子，能够增强基质降解，加速椎间盘退变，还可引发局部炎症反应，刺激神经纤维末梢导致疼痛的发生。本研究通过分析IL-6、IL-1表达强度、椎间盘MRI信号值、患者临床症状三者之间的关系，探讨椎间盘源性腰痛发生的分子机制，旨在为临床诊治方面寻求新的思路和靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2016年3月-2017年12月收治的30例椎间盘源性腰腿痛患者为研究对象，其中男17例，女13例；年龄46-64岁，平均(51.5±5.6)岁；突出节段：L3-49例，L4-511例，L5-S1 10例；JOA评分为(12.4±1.1)分。入组患者均保守治疗无效，具有手术指征。本研究经医院伦理委员会批准进行，患者及家属书面签署知情同意书，明确本次研究方法及目的。

纳入标准：临床症状表现为反复腰痛及活动受限，时间≥1年；影响日常工作和生活；积极正规非手术治疗≥6个月无效或反复发作，经影像学检查结果，椎间盘造影阳性，诱发疼痛与平时疼痛类似，确定疼痛源为椎间盘退变节段。排除标准：症状轻微、功能良好、无手术意愿者；影像学检查未见明确的椎间盘退变，或同时存在并确定疼痛源为腰椎滑脱及椎管狭窄；合并严重内科疾病如糖尿病、高血压等，或存在免疫缺陷、急慢性感染者。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI检查测定T2相对值(T2ratio)

术前行常规腰椎MRI检查，通过处理软件(IView BOLD)对椎间盘中矢状位髓核中央T2信号值(椎间盘T2值)进行测量，并测量背部皮下脂肪(同一水平面)，得到背部脂肪平均T2值。每个样本的上述测量指标测量3次，取平均值，计算T2ratio。T2ratio=椎间盘T2值/背部脂肪平均T2值。

1.2.2 JOA评分测定

按照日本骨科协会腰痛JOA评分对患者的主观症状(腰痛、下肢痛及麻木、步行能力)、体征(直腿抬高试验、感觉障碍、运动障碍)、日常生活动作、膀胱功能进行评定。评分范围0-29分，分数越低表明功能障碍越明显。

1.2.3 椎间盘组织中IL-1、IL-6含量测定

对所有患者行椎间盘切除，必要时行腰椎融合术，术中留取部分切除的椎间盘2 mL标本，-70℃保存备用。采用马考斯亮蓝染色法测定椎间盘组织中IL-1、IL-6浓度。

1.2.4 观察指标

观察术前症状JOA评分，MRI图像处理软件收集T2ratio数据，马考斯亮蓝染色法测定IL-1、IL-6含量水平，分析临床症状JOA评分、T2ratio与IL-1、IL-6含量水平的相关性。

1.3 统计学分析

2 结果

所有患者的术前JOA评分为(12.4±1.1)分；经MRI检查，椎间盘T2值为52.3±4.6，背部脂肪T2值为79.4±8.5，T2ratio值为0.7±0.1；术后经检验，椎间盘组织中IL-1水平为(12.4±1.1)pg/mL，IL-6水平为(31.7±2.9)pg/mL。

经Pearson直线相关分析，IL-1、IL-6值均与T2ratio呈显著负相关(r=-0.781和-0.852，P=0.000)，见图1-2；T2ratio与JOA评分呈显著正相关(r=0.764，P=0.000)，见图3。

图1 IL-1值与T2ratio相关性分析

图2 IL-6值与T2ratio相关性分析

图3 T2ratio与JOA评分相关性分析

3 讨论

据美国国家卫生统计中心报告显示，在医院就诊的患者中，腰痛患者占总就诊人数的14%，慢性腰痛已经成为严峻的医疗及社会问题，也是目前临床研究的热点[4]，但腰痛的确切发生机制尚未完全阐明。发生椎间盘源性腰痛时，椎间盘退变的主要病理表现为椎间盘代谢能力下降、含水量减少。随着退变的加速，纤维环发生破裂从而产生疼痛[5]。近年来，椎间盘源性腰痛的分子机制为学者们探索的热点，有研究显示，椎间盘内炎性介质(IL-1、IL-6)介导的自身免疫反应与椎间盘源性腰痛的发生发展密切相关[6]。其中，IL-1是机体内重要的炎症介质，可通过加速椎间盘内基质的降解速度加快椎间盘退变的进程[7]。体外实验显示，椎间盘细胞经过IL-1的处理后，基质的合成与分解平衡被打破，导致椎间盘退变向不可逆方向发展。Tonosu等[8]发现，在发生退变的椎间盘组织中，IL-1、神经生长因子的表达均明显升高，能够增强氧化应激反应，并随着炎症介质的释放产生炎性疼痛；IL-1还可以刺激靶细胞产生前列腺素E2，局部高浓度的前列腺素E2的代谢过程能够促使神经末梢感受器敏感性增强，痛觉敏感度增加[9]。有学者研究发现，IL-6能够激活和聚集炎性介质，加重退变椎间盘的炎症反应；还可以抑制纤维细胞对胶原的合成，导致髓核基质中的蛋白多糖丢失[10]。Levi等[11]通过检测退变的椎间盘髓核IL-6水平，发现其明显升高，提示IL-6与腰椎间盘退变的发生发展密切相关，其可能是导致椎间盘源性腰痛的关键因素之一。

MRI具有分辨率高、无创等优点，对椎间盘的形态及退变方面能够早期做出准确判断。椎间盘发生退变后，由于椎间盘内的自由水和结合水量均明显减少，能够引起MRI的T1驰豫时间延长，进而引起T2迟豫时间延长，因此T2WI对于椎间盘的信号改变最为敏感，能够早期、准确地评价椎间盘退行性变的程度。而在退变的椎间盘内，IL-1、IL-6均可影响到蛋白多糖的代谢，而蛋白多糖维持椎间盘含水量能力的减弱，在MRI表现为T2信号的减低。

本研究发现，IL-1、IL-6值均与T2ratio呈显著负相关(r=-0.781和-0.852，P=0.000)；T2ratio与JOA评分呈显著正相关(r=0.764，P=0.000)。椎间盘源性腰痛患者，椎间盘MRI-T2信号值降低越明显，说明椎间盘内IL-1、IL-6含量水平就越高，其介导的自身免疫反应也越重，与临床症状呈明显相关性。此外，T2ratio与JOA评分呈显著正相关(r=0.764，P=0.000)，表明椎间盘信号值降低，患者的功能障碍加重、生活质量降低。

综上所述，在椎间盘源性腰痛患者椎间盘退变的过程中，IL-1、IL-6发挥着重要作用，与疼痛症状的发生有相关性，对椎间盘内含水量的下降也有直接的促进作用。通过T2信号值与JOA评分可用来衡量椎间盘内IL-1、IL-6的含量，同时随着椎间盘T2信号的下降，患者的功能障碍也明显增加，说明IL-1和IL-6在椎间盘失水、椎间盘退变过程中发挥重要作用。因此，应寻求降低IL-1、IL-6表达水平，阻断介导的自身免疫反应，乃至寻求逆转椎间盘退变过程，从而为有效治疗椎间盘源性腰痛提供客观依据。